Смерть нейронов

Иллюстрация: Science Photo Library / Alamy, newscientist.com

Причины и симптомы

При нейродегенеративных заболеваниях страдают и в конце концов умирают нейроны. Они не восстанавливаются: если нейрон потерян, то безвозвратно. У мозга есть определенный запас прочности, он способен какое-то время компенсировать дегенеративные изменения за счет внутренних ресурсов, но со временем теряется все больше и больше нейронов, мозг уже не может восполнить пробел. Тогда пациент и замечает проблемы. Чаще всего – когнитивные, они характерны для болезни Альцгеймера, деменции с тельцами Леви, лобно-височной дегенерации.

Двигательные нарушения наблюдаются при болезни Паркинсона, болезни Хантингтона (БХ) и спиномозжечковых атаксиях. Например, при БХ возникают избыточные непроизвольные движения, но помимо этого уже на ранних стадиях появляются и когнитивные проблемы. В той или иной степени когнитивные и психические расстройства характерны для всех нейродегенеративных заболеваний – развивается депрессия, происходят изменения настроения, поведения и личности, снижаются умственные способности. Например, развитие БХ часто сопровождается агрессией, перепадами настроения, импульсивностью.

Екатерина Пчицкая, научный сотрудник Лаборатории молекулярной нейродегенерации Санкт-Петербургского политехнического университета Петра Великого (СПбПУ).

Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера – самое распространенное нейродегенеративное заболевание головного мозга. В последнее время появляется все больше долгожителей, а нейродегенеративные заболевания чаще всего поражают людей именно в зрелом возрасте. Наследственные формы развиваются примерно в 35–50 лет, приобретенные – в 75–80.

Наследственные формы, как понятно из названия, связаны с ДНК – наследуется вредная мутация в гене, например, дефект, который вызывает синтез неправильных белков. Ген может передаваться от родителя к потомству, и мутации, таким образом, сохраняются. Они бывают разными – в зависимости от болезни. При Альцгеймере, например, найдено уже больше 400 мутаций в генах, их продолжают искать. Но в более чем 98 % случаев болезнь Альцгеймера не наследуется напрямую, а развивается случайным образом. Генетическая отягощенность – важный фактор, но, кроме того, БА провоцируют алкоголизм, стрессы, черепно-мозговые травмы – любые негативные воздействия, включая вирусы и инфекции мозга. Осложнение после вирусной инфекции – это всегда «кот в мешке», неясно, какой побочный эффект даст со временем перенесенное заболевание. Сахарный диабет, депрессия, нехватка витаминов, слабая интеллектуальная активность, артериальная гипертензия, малоподвижный образ жизни – все влияет на риск развития нейродегенерации.

Ключевая особенность болезни Альцгеймера – потеря памяти. Сначала страдает кратковременная: пациенту трудно запомнить новую информацию, например, имя нового знакомого. Такие проблемы считаются нормальным явлением при старении, однако не должны мешать полноценной жизни – при Альцгеймере же происходит именно так. По мере развития болезнь затрагивает и долговременную память: происходит полная дезориентация, пациент не может вспомнить, как зовут близких родственников, где он живет и чем занимается, – он уже не способен функционировать самостоятельно и постоянно нуждается в помощи. Помимо самого пациента, страдают близкие люди и семья, они испытывают высокий уровень стресса и часто становятся жертвами депрессии. Поэтому урон от болезни Альцгеймера и оказывается таким значительным. Затраты на содержание больных велики – по некоторым оценкам в 2020 году они составили $305 млрд, а далее вырастут до $1 трлн по мере старения населения.

Иллюстрация: Mayo Clinic, facebook.com/MayoClinic

Диагностика

Болезнь Альцгеймера начинается задолго до первых жалоб на плохую память – примерно за 10–15 лет до явных симптомов. Сначала смерть нейронов и исчезновение синапсов не так заметны, они проявляются, когда отдельные области мозга атрофируются, тогда больной чаще всего и обращается к врачу. Заболевание можно увидеть на МРТ, КТ, а также ПЭТ. Мозг принимает нездоровые очертания – пораженные заболеванием отделы мозга атрофируются, желудочки мозга увеличиваются в размерах, накапливаются белковые агрегаты. Сделать в таких случаях уже мало что можно – доступно исключительно симптоматическое лечение, чтобы улучшить качество жизни больного.

Поэтому важная задача – выявление нейродегенеративных заболеваний на ранних стадиях. Это необходимо и для клинических исследований потенциальных фармацевтических препаратов – они могут показать эффективность на начальных или доклинических стадиях, но не будут способны остановить развитие заболевания позднее, когда дегенеративные изменения уже произошли. Чтобы узнать об эффективности такого рода, нужно сформировать группы из подходящих пациентов. Логично, что наиболее перспективно в лечении нейродегенеративных заболеваний вмешиваться до массовой гибели нейронов – для этого нужно поставить диагноз как можно раньше.

Риск развития недуга возможно оценить по маркерам в спинномозговой жидкости. Такой тест весьма дорогостоящ, пункции для взятия применяют, только когда в этом действительно есть необходимость, – из-за сложности взятия анализа и дискомфорта для пациента. Кровь – более доступный биоматериал, и сейчас ученые и компании предпринимают большие усилия для разработки надежных и недорогих тестов, основанных на определении содержания биомаркеров. Пока стандартного протокола нет – нельзя сдать тест и узнать о предрасположенности или начальных стадиях заболевания.

В 2020 году был анонсирован тест PTau217, основанный на определении количества гиперфосфорилированного тау-белка в плазме – основного компонента нейрофибриллярных клубков, формирующихся в головном мозге пациентов с БА и таупатиями. Сейчас тест проходит множество исследований, одно из последних, опубликованное в журнале Alzheimer’s & Dementia в мае 2021 года, показало его эффективность. Исследователи отмечают, что биомаркеры не стоит использовать для самостоятельной диагностики болезни Альцгеймера, однако в сочетании с другими методами могут помочь врачам предсказать развитие болезни.

Для предотвращения нейродегенеративных заболеваний важна постоянная физическая и интеллектуальная нагрузка. netwikiinfo.com

Подходы к лечению

Специального лечения при нейродегенеративных заболеваниях нет, врачи устраняют симптоматику. Звучит банально, но лучше всего работает высокая физическая и умственная активность. Клиническое исследование FINGER, например, показало, что двухлетнее вмешательство в образ жизни: выполнение рекомендаций по питанию, физические упражнения, умственные тренировки и контроль состояния сосудов – улучшило когнитивные функции у пожилых людей с повышенным риском деменции. Нужно вести активную жизнь, гулять, развивать мозг, решать задачи, следить за питанием.

Многие крупные компании свернули исследования по Альцгеймеру, область стагнирует. Пока ученые просто не понимают, что делать. Долгое время все указывало на то, что при заболевании нарушается амилоидный путь. Наследственную форму БА вызывают мутации в белках, связанных с генерацией бета-амилоида, – агрегаты этого белка обнаруживаются в головном мозге пациентов. Казалось бы, решение близко – нужно просто снизить продукцию амилоида, ускорить вывод из мозга, «заблокировать» или перевести в нетоксичную форму. Попробовали, и на мышах этот метод сработал, а на человеке – нет. Более того, есть пациенты, у которых бета-амилоиды не накапливаются, а они все же страдают от заболевания. Корреляция между амилоидами и когнитивными нарушениями неочевидна, в каком именно направлении двигаться – непонятно. Предпринимают попытки найти анти-амилоидные мишени: значительно выросло количество клинических испытаний, где акцент делается на купирование воспаления, сохранение синапсов, защиту нейронов и сосудов мозга.

Несмотря на это, амилоид все еще остается привлекательной мишенью для разработки лечения БА. В мае 2020 года FDA (Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США) впервые за 20 лет приняло новое лекарство от болезни Альцгеймера – препарат «Адуканумаб» компании Biogen. Он работает как раз за счет того, что снижает уровень амилоидных бляшек в головном мозге. Решение о его принятии понятное: в сферу лечения нейродегенеративных заболеваний вкладывались огромные средства, принять следовало хоть что-то. FDA использовало ускоренный протокол одобрения, которым пользуются, когда речь идет об опасных и серьезных болезнях. Но насчет лекарства многие спорят до сих пор: у него есть ряд неприятных побочных эффектов, включая отечность мозга. Кроме того, из двух клинических испытаний поздней стадии только одно показало эффективность – еще в 2019 году производитель Biogen Inc. остановил испытания, а потом возобновил их.

Не до конца изучены фундаментальные механизмы – не вполне ясно, что именно происходит при нейродегенеративных заболеваниях, как их затормозить. Встречаются люди, у которых в головном мозге много бета-амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков – патологических признаков развития БА, но деменция у них не развивается. Сейчас ученые пытаются анализировать этих суперстариков, ищут разницу между страдающими БА и здоровыми людьми того же возраста. Недавнее исследование продемонстрировало, что между этими группами наблюдается отчетливые различия в профиле экспрессии цитокинов – белков клеток иммунной системы. Если удастся узнать, что именно помогает противостоять наступлению деменции, и разработать на основе этой информации эффективную терапию, произойдет однозначный прорыв.

Генная терапия

Генная терапия основана на попытке заменить «плохой» ген с мутацией на «хороший». При помощи инактивированных вирусов, вирусных капсул генетический материал доставляется в определенную область, и там происходит рекомбинация, выключение «сбоящего» гена. На животных это хорошо отработано. На людях пока есть опыт только для спинальной мышечной атрофии – это наследственное заболевание, при котором поражаются двигательные нейроны спинного мозга. Его лечат при помощи препарата «Золгенсма» (Zolgensma), однократная доза которого заменяет дефектный ген на копию. Лекарство считается самым дорогим фармакологическим препаратом в мире: один укол стоит больше $2 млн. «Золгенсма» – первая попытка лечения генной терапией неврологических заболеваний. Но речь идет о периферической нервной системе – двигательных нейронах спинного мозга, поэтому укол пациентам делают между позвонками. Чтобы использовать такой же метод для лечения болезни Альцгеймера или других заболеваний ЦНС, вводить вирус нужно в головной мозг, который защищен черепом и гематоэнцефалическим барьером, – с ним очень сложно работать, и высоки риски побочных эффектов. Головной мозг занимает большой объем и при болезни Альцгеймера преимущественно поражается как кора, так и гиппокамп, поэтому вводить вирус во все эти области не представляется возможным.

В случае «Золгенсмы» для ввода генетического материала в клетки используют аденоассоциированные вирусы. Они активно применяются в научных исследованиях головного мозга и нервной системы и зарекомендовали себя с лучшей стороны. С их помощью можно заменить или подавить «сломанный» ген, отредактировать его или добавить новый.

Вектор аденоассоциированного вируса (AAV) – белковая оболочка на основе нереплицирующегося и непатогенного вируса, созданная как средство доставки генной кассеты в ядро. Иллюстрация: Virginia Ferrante-lqbal, ingeneuityhub.com

Клеточная терапия

Второй путь лечения – клеточная терапия. На людях она пока не применяется, но на животных уже продемонстрировала позитивные результаты. При паркинсонизме умирают нейроны черной субстанции (substantia nigra), секретирующие дофамин. Основное лечение – препарат-предшественник дофамина леводопа, который позволяет купировать симптомы за счет искусственного повышения концентрации данного нейромедиатора, но не помогает остановить гибель нейронов. Перспективным направлением считается клеточная терапия, при которой больным вводятся здоровые клетки, способные прижиться и восстановить популяцию нейронов. Похожий метод также апробирован при травмах спинного мозга.

Существует революционная идея восполнения популяции нейронов не за счет введения новых клеток, а репрограммированием существующих глиальных клеток (вспомогательных клеток нервной ткани) в нейроны. На грызунах уже продемонстрирована принципиальная возможность такого подхода – репрограммирование астроцитов (частный пример нейроглиальной клетки) in vivo на мышиной модели болезни Паркинсона успешно добавило новые дофаминергические нейроны в области черной субстанции.

Можно и напрямую трансплантировать клетки в мозг без переведения в нейроны. Так работает, например, трансплантация мезенхимальных стволовых клеток (МСК), которые можно выделить из различных источников, включая жировую ткань и периферическую кровь взрослого человека. Они обладают трофическими свойствами для защиты поврежденных тканей, а также способностью к дифференцировке для генерации широкого спектра клеток, включая дофаминергические нейроны, необходимые для пополнения потерянных клеток при болезни Паркинсона.

Мезенхимальные стволовые клетки – популяция мультипотентных клеток, способных трансформироваться в различные типы зрелых клеток.
Возможно, в этом направлении ученые и будут двигаться дальше. Но все не так просто. Во-первых, сложно эти нейроны наработать – сейчас методика уже позволяет репрограммировать плюрипотентные (способные неограниченно размножаться и образовывать все типы клеток) стволовые клетки человека в нейроны определенного типа, но процесс этот не завершен. Во-вторых, достаточно сложно для новых нейронов занять нужное место и сформировать необходимые связи с нужными отделами мозга. Тем не менее, изучение нейродегенеративных заболеваний продолжается, над этой задачей бьется не одна группа исследователей по всему миру – тем более что необходимость эффективного лечения растет со все возрастающим год от года числом пациентов.