Действующие вещества

Поиск действующего вещества

В США и Европе: 1–2 года
В Японии: 1–2 года
В России: 0,5–5 лет
Исследовать механизм – значит проследить процессы, ведущие к патологии. Ищем неправильно свернутый белок, поломанный ген, измененный сигнальный каскад, которые нужно вернуть к норме, а если не получается, то убить несущую их клетку. Здесь мы попадаем в область взаимодействия молекулярных биологов, химиков-синтетиков, физхимиков, специалистов по компьютерному моделированию. Ищем мишень и под нее конструируем вещество-регулятор – логичный план мишень-направленной стратегии драг-дизайна (от англ. drug – препарат, design – конструирование). Затем определяем требования к структуре этой молекулы и расширяем ряд потенциально активных соединений для выбора одного или нескольких лидерных. 

Бывает по-другому: активные соединения отбираются из большого количества разных молекул методом быстрой первичной проверки по типу «да/нет» (скрининга). И этот путь довольно распространен, поскольку библиотеки химических соединений обширны (в России – очень обширны), а метод автоматизирован – над скринингом работают компьютерные программы и лабораторные роботы. Одни прогнозируют эффект, вторые проверяют его эффективность в лаборатории. В результате исследования подбирается та самая молекулярная структура вещества, которая ляжет в основу лекарства. Следующий этап – достижение максимальной активности и минимальных побочных эффектов при взаимодействии вещества с организмом человека. Это, как правило, ведет за собой рассмотрение огромного числа возможных комбинаций и модификаций молекулы-кандидата: ее опять же скринируют in silico (методом компьютерного моделирования), синтезируют, проверяют in vitro (в пробирке).

В этом сложном поиске скрининг и мишень-направленный подход могут дополнять друг друга: иногда первичен класс соединений, иногда – мишень. Например, истории противоопухолевых препаратов митоксантрон и иматиниб разные. Первый имеет структурные сходства с антрациклиновыми антибиотиками, и по сути механизм его действия до конца не ясен. Второй – мишень-направленный (таргетный) препарат, он избирательно воздействует на клетки, имеющие генетические дефекты, характерные для опухолей.

Иногда биологическая активность вещества может вообще обнаружиться случайно. Так, к примеру, когда-то произошло с сульфаниламидами, ставшими первыми в мире синтетическими противомикробными препаратами. В 1909 году химик фирмы «Байер» Генрих Герляйн (Heinrich Hörlein) выявил, что введение сульфаниламида в структуру молекул некоторых красителей улучшает их свойства, и предложил новый кирпично-красный краситель на основе соединений этого класса. Антибактериальная активность новых производных была обнаружена позднее. Сегодня химики зачастую сначала синтезируют интересные вещества, а затем отдают их на исследования, в том числе и на биологические. 

Доклинические исследования

В США и Европе: 2 года
В Японии: 2 года
В России: 3–4 года

Молекула действующего вещества – это еще не лекарство. Первое: необходимо создать лекарственную форму (таблетку, раствор для инъекции, спрей, мазь, пластырь), при помощи которой действующее вещество достигнет своей мишени, пройдя барьеры организма. Какой она будет, зависит от многих факторов: физико-химических свойств вещества, того, как быстро нужно накопить в пораженном участке необходимое количество лекарственного соединения. Но главное – достичь минимума потерь на пути к больному органу, иначе эффективность лекарства снижается и могут возникнуть нежелательные побочные эффекты. 

Второе: доклинические исследования на клетках и животных. Для экспериментов с лекарственными соединениями используются специальные клеточные линии, например, раковые клетки. Генриетта Лакс в 1951 году стала донором клеток рака шейки матки, которые до сих пор используются в биологических исследованиях и описаны как клеточная линия HeLa. В настоящее время наряду с расширением коллекций клеточных линий происходит и работа со стволовыми клетками. 

Цель доклинических испытаний – первая проверка препарата в «полевых» условиях. Оно работает in vitro? Убивает больные клетки и не повреждает здоровые? А доходит ли до своей мишени in vivo? Необходимо понять его путь – как в клетке, так и в организме мыши, кролика, крысы, а иногда собаки или обезьяны. При этом важно выбрать такую модель, чтобы развитие болезни у животного и человека было схоже. Работа биологов и фармакологов на этом этапе проходит в лабораториях и вивариях. Поскольку создаваемое лекарство будет содержать инородное для организма вещество, возможно, токсичное само по себе, сначала используются здоровые животные для выявления острого и хронического эффекта. Затем на больных животных исследуются терапевтическая эффективность, дозировка, метаболическая стабильность будущего лекарства, режимы введения, побочные эффекты, влияние на непораженные болезнью органы и системы. На больших выборках животных детально изучается влияние вещества на каждый орган и систему: где оно накапливается, с чем связывается, как разлагается, когда выводится, влияет ли на рост и развитие, изменяет ли поведение. Важно проследить влияние лекарства на несколько поколений потомства. По результатам доклинических испытаний действующее вещество может подлежать химической модификации или комбинации с другим веществом для оптимизации его свойств и получения лучших эффектов.

Клинические испытания

В США и Европе: 5–6 лет
В Японии: 8 лет
В России: 7 лет

По сравнению с предыдущими, этот этап разработки лекарства затяжной. Клинические испытания проводят по согласованию с государственными органами (в России это Фармакологический комитет Минздрава, Комитет по этике), и их необходимо пройти в каждой стране, где препарат будет продаваться. Тут в дело вступают врачи и клинические фармакологи. Препарат предстоит детально исследовать на людях и сформулировать все те характеристики, которые потом можно будет найти в инструкции к лекарству. Сначала общие эффекты и безопасные дозировки исследуются на группе 20–50 здоровых добровольцев. В случае тяжелых заболеваний, например, онкологических, когда эффективность лекарства намного важнее его побочных эффектов, первая фаза клинических исследований не проводится на здоровых людях.

На второй фазе выборка пациентов составляет 60–300 человек и включает больных. Оцениваются терапевтическая активность и краткосрочная безопасность соединения, а также эффект плацебо. Третья фаза задействует 1000–10 000 человек с разными особенностями развития болезни и индивидуальными параметрами. Здесь необходимо выявить противопоказания, побочные эффекты, совместимость с другими препаратами, особенности действия лекарственного кандидата на широкой, максимально разнообразной выборке людей. По результатам клинических испытаний иногда открывается новая сфера применения препарата. Пример – известный случай с цитратом силденафила, который в 1992 году испытывался компанией Pfizer для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. После применения экспериментального препарата испытуемые мужчины не хотели возвращать таблетки. Побочный эффект соединения оказался намного лучше целевого – так появился препарат «Виагра».

Регистрация, производство и продажа 

В США и Европе: 2 года
В Японии: 2,5 года
В России: 4,5–6 лет

Итог успешных клинических испытаний – полное досье препарата, которое направляется на регистрацию. Этот бюрократический процесс должен триумфально завершиться внесением препарата в реестр лекарственных средств, действующих на территории страны, где лекарство будет использоваться. Именно после этого этапа разработку можно называть лекарством. Но синтезировать вещество в лабораторных масштабах – это полдела, теперь лекарство нужно производить промышленно – сначала пилотную партию, потом серийно. И если технологии производства лекарственных форм во многом универсальны для широкого набора препаратов, то для синтеза самого действующего вещества – нового соединения и главного компонента лекарства – нужно масштабировать лабораторную технологию до промышленной. Не получится просто взять и увеличить в разы количества и объемы лабораторного синтеза. Для производства происходит разработка технологии, позволяющей выпускать препарат в необходимых количествах. Важный фактор в этом процессе – реализация международного стандарта GMP (Good Manufacture Practice). Он регламентирует контроль качества на каждой технологической стадии, и произведенные в соответствие с ним препараты имеют лучший потенциал для продаж. 

Постмаркетинговые исследования

Проводятся в течение времени продажи препарата

Думаете, отправил новинку дистрибьюторам и все – ты на коне, теперь дело за маркетологами? О, нет. Для производителя начинается четвертая фаза клинических испытаний – постмаркетинговые исследования. Фармкомпания собирает информацию о дополнительных аспектах действия лекарства на широкой выборке потребителей и корректирует при необходимости инструкцию к применению. Известны случаи снятия препарата с производства при обнаружении серьезных побочных эффектов, не выявленных при клинических испытаниях. Трагическим примером является препарат «Талидамид», выпускавшийся в ФРГ в 1960-х годах. После продаж выявились связанные с его применением эффекты недоразвитости конечностей у детей, матери которых принимали это лекарство. В случае не таких серьезных побочных действий препарат может быть модифицирован как на уровне действующего вещества, так и лекарственной формы и особенностей применения. 

В среднем на выпуск одного оригинального препарата в США, Европе и Японии тратится от 1 до 11 млрд долларов и около 10 лет. В России это стоит до одного миллиарда долларов, но по времени обобщить сложно. Вероятно, получится около 20 лет. Цифра условная, ведь многие из недавно дошедших до производства отечественных препаратов были разработаны на уровне активных веществ еще в СССР, их формулы были найдены десятилетия назад. 

В России успешно проходят поиски активных соединений-кандидатов в препараты. Российская химическая наука не испытывала такого масштабного кризиса, как фармацевтическая промышленность, и ученые интенсивно пополняют библиотеки новых соединений. Там регулярно появляются активные образцы. Их доклинические исследования также проводятся, несмотря на худшее оснащение лабораторий по сравнению с Европой, США и Японией. С клиническими исследованиями ситуация схожая: российские клиники заинтересованы в исследовании экспериментальных лекарств – как отечественных, так и импортных. Да и стоят клинические исследования в России дешевле, чем в Западной Европе, США и Японии. (У японцев, кстати, свои проблемы, там клинические испытания проводятся только на мужчинах, поэтому сложно найти пациентов для испытаний женских препаратов.) 

Однако в большинстве случаев цепочка создания нового препарата в России разорвана: оригинальная молекула, прошедшая все необходимые исследования, перед одной из фаз клинических испытаний может быть продана другой компании. Разработчики стремятся это сделать для ускорения реализации проекта – появления лекарства на рынке. Зарубежные компании-лидеры, в свою очередь, охотно покупают активные молекулы. Цена такой молекулы зависит от этапа исследований, до которого она дошла, – чем больше исследовано, тем больше стоит проект.