Гены долголетия: в поисках неведомого Кадата
Поиск ценностей под фонарем – потому что там светлее
Одна из главных проблем любых медицинских исследований на большой популяции – в методах. Простой пример: долгожители. Если поискать список известных людей такого рода, то почему-то их практически не будет в Азии, но очень много будет в Европе и США. Между тем, это крайне, крайне странно: известно, что при прочих равных азиаты в среднем живут на восемь лет дольше людей европейского происхождения. Не секрет, что до 1800 года Китай был первой экономикой мира, а до 1700 года ею была Индия. Подушевые доходы там были выше европейских многие века. По логике, в Азии неизбежно появление долгожителей – но из сотни известных их там исчезающе мало.
Как только мы обратимся к методам фиксации долгожителей, от этой странности не останется и следа. Во-первых, поголовной надежной фиксации рождений ранее XX века не было практически нигде – ни в Европе, ни в Азии. И если у европейцев она к началу XX века все-таки сформировалась, то в Азии это было затруднительно. В Китае 1900-х постоянные интервенции европейцев привели к фактическому коллапсу государственного аппарата. Фиксировать длительность жизни стало объективно невозможно (при анархии этим никто не занимается).
В России в результате зарубежной интервенции и последующего коллапса общества перерыв в надежной статистике был меньше, чем в Китае. Зато там, например, была Гражданская война, а затем и коммунистические эксперименты в сельском хозяйстве, вызвавшие массовый голод. С последнего такого эксперимента (1946 года) просто не прошло столько лет, чтобы можно было зафиксировать долгожителей.
Люди, пережившие голод даже в детстве, получают последствия, не проходящие до конца жизни, – от «годовых колец» в костях (позволяющие посмертно выявить годы голода) до резкого «сбития» максимального роста. Если вы голодали или недоедали до совершеннолетия, вы не будете иметь своего нормального роста и пропорций тела (включая внутренние органы) и взрослым. Поэтому невозможно ожидать фиксации 110-летних долгожителей в заметных количествах в нашей стране ранее 1946 + 110 = ~2050-х годов. В Китае сходный голод был аж в 1960-х – то есть там фиксировать стодесятилетних людей в заметных количествах начнут лет на 15 позже, чем в России, не ранее 2070-х годов.
Судя по археологическим находкам («годовые кольца» от недоедания на костях), периодический голод – вообще типичная черта всех аграрных обществ с момента перехода к земледелию и до XIX века. Чисто теоретически, гены долгожителей можно было бы поискать у охотников-собирателей: как и в наиболее благополучных обществах XX века, скелеты охотников Homo sapiens, начиная с палеолита, не несут следов голода, и на то же указывает их высокий рост. Поскольку смерти на охоте у них весьма редки, они тоже могут демонстрировать долголетие, близкое к предельно возможному. На практике это исключено: у охотников-собирателей в принципе нет надежной регистрации времени рождения, поэтому их долгожителей невозможно надежно зафиксировать и в наши дни. По состоянию скелета точно выявить возраст тоже нельзя: кости охотников-собирателей, в силу образа жизни, деградируют намного медленнее, чем у современных людей, иной раз можно спутать останки 70-летнего охотника со скелетом нашего современника, умершего в 55.Все это резко сужает наши знания о тех, кто может прожить долго, а кто нет – сводя их в основном к западной, малой доле человечества, не знавшей коллапсов, подобных случившимся в других частях мира в прошлом столетии. Но все-таки: можно ли среди хотя бы этой ограниченной выборки найти что-то интересное?
Что известно точно
Среди крайне немногих генов, повышенное носительство которых достоверно связано с долголетием, – ген FOXO3A. Те, у кого больше его копий, живут дольше. При этом его носители показывают сходные физиологические черты: у них выше чувствительность к инсулину (и меньше вероятность диабета), выше, в сравнении с обычными людьми того же возраста, результаты физических и интеллектуальных тестов широкого спектра.
Интересно, что исследование, где впервые удалось надежно показать роль гена FOXO3A, было сделано на японском материале – среди 213 японцев, доживших до 95 лет или более. Их геном сравнили с геномом японцев, не доживавших до 81 года (средняя продолжительность жизни в Японии), и, таким образом, получили чистые и сравнительно большие группы «середнячков» и «долгожителей».
Япония отличается серьезным количеством людей старше 100 лет, причем многие из них ведут достаточно активный образ жизни, вроде членов попгруппы KBG84 на снимке. В названии группы зашифрован средний возраст участниц коллектива на момент его формирования – KBG84. Фото: Toru Yamanaka/AFP/Getty Images, theguardian.com
Судя по всему, именно повышенная встречаемость копий гена FOXO3A в геноме азиатов и есть причина упомянутого выше долголетия среди них, дающего типичному жителю США азиатского происхождения на восемь лет больше жизни, чем типичному американцу европейского происхождения. Позднее на немецком материале было показано, что и те европейцы, у которых больше копий этих генов, живут дольше обычных. Только доля таких «богатых» на FOXO3A немцев, похоже, заметно меньше, чем среди азиатов.
Почему выше мы делаем такой упор на словах «известно точно»? Дело в том, что научные работы, пытающиеся связать тот или иной ген с долголетием, выходят очень, очень часто. Но крайне редко их результаты удается воспроизвести в другой научной работе – по крайней мере, если ее пишут другие авторы.
Причин много. Первая из них: в норме один ген отвечает за синтез одного белка. Мы устроены слишком сложно, чтобы увеличение количества одного белка часто меняло состояние организма в целом. FOXO3A просто стоит в «тонком месте» – судя по его связи с инсулином, кодируемый этим геном белок регулирует тонкую настройку метаболизма сразу всего организма. Но более чем в 99 % случаев белки работают в более специализированных областях. Там они могут удлинять вашу жизнь, если у вас есть еще какие-то гены (и кодируемые ими белки), связанные с долголетием. Но не будут удлинять, если у вас этих «дополнительных» генов нет.
Можно привести аналогию. Когда ученые десяток лет назад научились прецизионно генетически модифицировать геном растений с помощью CRISPR-Сas9, было много разговоров, что это приведет к революции с ГМО-растениями. Но до сих пор ни этим, ни каким-либо другим методом не удалось создать ГМО-растение с урожайностью выше, чем у растений, выведенных селекцией.
Причина та же, что с поиском «генов долголетия»: типичный многоклеточный организм настолько сложен, что почти любой ценный для нас признак полигенен, то есть кодируется сразу множество (до десятков и более генов).
Но биологические исследования не всесильны. У человека десятки тысяч генов в ДНК: найти среди них связки из нескольких генов, помогающих с долголетием, практически нереально.
Мозаицизм в природе. Фото: Paddlestroke, commons.wikimedia.org
Мозаицизм встречается, на самом деле, не так уже редко. Часть клеток у людей с мозаицизмом могут иметь не такие ДНК, как другие клетки нашего же организма. И эти ситуации могут иметь не всегда благоприятные последствия. Например, синдром Тернера часто сопровождается именно мозаицизмом – и несет страдающим таким состоянием низкорослость и проблемы как с половым размножением, так и со многими другими функциями организма, включая умственные.
Как найти невидимое
Есть методы, позволяющие выявить генетическое влияние на долголетие даже в тех случаях, когда оно полигенно – то есть кодируется сразу сочетанием множества генов, среди которых почти невозможно выделить какие-то конкретные.
Простейший базовый механизм здесь – анализ числа людей старше 100 лет на 100 тысяч человек той или иной страны. Например, в Аргентине таких людей 34,4 на 100 тысяч, а в Андорре – только 10. Андоррцы не беднее аргентинцев, и там, и там очень давно не видели голода. Очевидно, что есть какие-то генетические детали, дающие такой разрыв.
Правда, эти генетические детали – скорее всего, какие-то неблагополучные гены андоррцев, потому что у немцев и французов доля «вековых» людей примерно как в Аргентине. Аналогичная ситуация в Новой Зеландии: страна богатая, голода не было никогда, но возраст в 100 лет+ меньше чем у 6 человек на 100 тысяч.
Рекордсмен тут – и очень загадочный – Малайзия. 134 столетних (и старше) на 100 тысяч человек, притом что в более богатой Японии их всего 72. И это классический пример, когда перед нами явное влияние генов: медицина в Японии тоже лучше малайской. Но вот выяснить, какие же именно наборы генов у малайцев за это отвечают, до сих пор не удалось.
clipartmax.com
Зайти от мух
Упершись в описанные выше проблемы, ученые решили подойти к проблеме с другого конца. Что если попробовать «выключить» какие-то гены у лабораторных животных, а потом, ориентируясь на полученные результаты, попробовать понять, у кого из людей эти гены встречаются чаще, а у кого реже?
Выяснилось, что избирательное отключение некоторых генов у мух-дрозофил действительно способно поднять их продолжительность жизни на 10 %. На дрожжах и червях удалось показать то же самое. По всей видимости, эти гены тоже как-то регулировали метаболизм. По крайней мере, дрозофилы с их подавлением во многом вели себя как те же дрозофилы в экспериментах, где их хронически недокармливали, но не «морили голодом». При пожизненно умеренном потреблении калорий без голода продолжительность жизни, как минимум у дрозофил (на людях такой эксперимент не поставить), растет.
Однако попытки найти людей, у которых те же гены «отключены» по естественным причинам, показали не столько долголетие, сколько болезни – так называемые рибосомапатии.
Казалось бы, это тупик: ключ к продлению жизни так не получить. Однако в 2022 году в Genome Research была опубликована работа, чьи авторы настроены более оптимистично. Они отмечают, что рибосомапатии – это болезни развития организма, до его взрослой фазы. Авторы работы взяли данные по 12 тысячам долгожителей по всему миру и выяснили, что у 10 % самых долго живших из них была снижена активность целого ряда генов. Активностью, напомним, считается ситуация, когда ген не просто есть в нашем ДНК, но регулярно кодирует соответствующие ему белки – то есть не «сидит мертвым грузом».
Так вот: те люди, у которых гены Pol I и Pol III на поздних стадиях жизни были малоактивны, определенно жили много дольше других. Правда, был нюанс: установить, как именно они это делали, толком не удалось. Ученые оптимистичны: некоторые соединения, такие как рапамицин, могут снижать активность упомянутых генов. А значит, налицо и потенциальный путь их отключения уже после того, как человек прошел через стадию роста организма. В таком случае он не испытает ни рибосомапатий, ни ускоренного старения.
К сожалению, их оптимизм пока скорее теоретический. Рапамицин – это вещество, подавляющее иммунитет, а такое соединение трудно рекомендовать для регулярного приема в заметных дозах.
Нет пути?
Бывают случаи, когда научный поиск (или просто поиск) быстро приносит очевидный результат. Так было с антибиотиками, которые начали использовать еще неандертальцы, переоткрыла наука XX века и которые быстро подняли среднюю продолжительность жизни.
Иллюстрация: Wes Bedrosian, brainandlife.org
Бывает и иная ситуация: наука работает над вопросом много веков, а особых успехов нет. Диабет описал еще Гиппократ, но максимального размаха эта болезнь достигла в наши дни, и остановить ее пока не получается.
Ситуация с генами долголетия – скорее из второго набора. Да, новые работы регулярно показывают гены, связанные с долголетием. Но откровенно говоря, до сих пор неясно, установили ли мы, что эти гены являются причиной долгожительства, или перед нами просто гены-исполнители механизмов, которые управляются чем-то совсем иным, чего мы не видим. На это указывает ряд научных работ, которые связывают многолетние разницы в продолжительности жизни с происхождением человека из той или иной части мира.
Какой-то результат тут обязательно будет достигнут. Но его вряд ли стоит ждать в ближайшие годы – или даже десятки лет.
Наука
Александр Березин
Николай Никитин – забытый гений высотного строительства
Станислав Дробышевский: «Китайцы не признают денисовцев, но правда важнее»
Быть как медуза
Жить в горах: тяжело, но долго
