Медицинские споры, лечебные гифы

     Однако Нобелевскую премию 1945 года Флеминг получил не в одиночку, а совместно с Говардом Флори и Эрнстом Борисом Чейном. Этот ученый тандем разработал метод выделения чистого пенициллина из плесневых грибов Penicillium rubens. Ведь, чтобы сделать лекарство, мало обнаружить полезные свойства какого-то вещества, нужно получить его без посторонних примесей и в высокой концентрации. Иначе сифилис и гангрену и без открытия Флеминга лечили бы заплесневелыми хлебными корками. Увы, так это не работает. По этой же причине не работает ни древняя, ни современная фунготерапия – лечение грибами. В грибах действительно полно активных соединений, способных избавить человека от некоторых болезней. Но есть их для этого в натуральном виде так же бессмысленно, как лечить сепсис хлебной плесенью. Действовать придется хитрее, с применением методов современной химии, молекулярной биологии и даже генной инженерии.

 ГДЕ-ТО ДАЛЕКО, в мутных речушках Африки и тропических топях Южной Америки ждут своего «совершеннолетия» личинки комара Aedes aegypti, чье имя на русском звучит забавно – кусака желтолихорадочный. Взрослые насекомые этого вида – главные разносчики не только желтой лихорадки, но и лихорадки денге, и вируса Зика. При этом не всем личинкам суждено дожить до взрослой стадии. Иногда в песчано-илистой мгле они на свою беду встречают водные споры (бластоспоры) паразитического грибка Metarhizium brunneum. И начинается настоящий геноцид. Споры крепятся к личинкам и прямо через внешнюю оболочку прорастают внутрь. Одновременно грибок выделяет вещества, обманывающие иммунную систему личинки. С этого момента она как будто не замечает растущие споры, но начинает даже активней бороться с бактериями – чтобы грибок мог есть личинку один и ни с кем не делиться. Все зараженные личинки гибнут в течение двух дней. Когда ученые увидели, как гриб расправляется с личинками кусаки, тут же захотели поставить его на службу людям. Теперь они думают, как бы научиться получать бластоспоры грибка-паразита в таком количестве, чтобы хватило на все водоемы Африки и Южной Америки.

ПОДОБНЫМ ЖЕ ОБРАЗОМ различные паразитические грибки питаются муравьями, гусеницами, жуками-навозниками, растениями и даже другими грибами. Отсутствие зубов и желудков при гетеротрофном типе питания (когда организм не умеет, как растения, сам синтезировать органику, а должен получать ее извне) научило грибы трем полезным фокусам. Во-первых, грибы мастерски убивают бактерии, потому что обычно несчастные прокариоты только болтаются у них «под ногами» и отбирают ресурсы. Во-вторых, грибы умеют манипулировать иммунной системой как своих друзей (например, растений, с которыми вступают в симбиоз), так и своих жертв. В-третьих, грибы производят ферменты, способные расщеплять все и вся: клеточные стенки растений, хитин насекомых, животные белки. Взять хотя бы лишайники, симбиоз грибов с водорослями: благодаря своей грибной составляющей они могут расти даже на голом камне, металле или стекле. Если добавить сюда разнообразные яды и психоактивные вещества, окажется, что грибы – универсальные «химзаводы».

 ДЛЯ ЧЕЛОВЕКА ГРИБЫ, как правило, не опасны. Конечно, грибок ногтей, молочница или стригущий лишай – вещи малоприятные, но не смертельные. Исключение составляет грибковая пневмония, но, чтобы человеку с ней столкнуться, его иммунная система должна быть полностью посажена. Такое иногда случается у больных раком или СПИДом.

Напротив, люди неплохо научились использовать потенциал грибов. Убийственный в том числе. Хотя у многих бактерий за 70 с лишним лет выработалась устойчивость к пенициллинам естественного грибного происхождения – бензилпенициллину и феноксиметилпенициллину, – они до сих пор используются в клинической практике. К примеру, для бледной трепонемы, возбудителя сифилиса, они по-прежнему смертельны. Кроме того, современные полусинтетические и полностью искусственные бактерицидные препараты были бы просто невозможны без изучения структуры первых грибных антибиотиков.

Так что грибам можно сказать спасибо не только за то, что теперь увидеть человека с отвалившимся носом можно скорее в фильме про зомби, чем на улице, но и за демографический скачок XX века – антибиотики резко снизили смертность среди новорожденных и их матерей.

В 1993 ГОДУ на Национальных играх в Пекине произошло удивительное – две никому не известные китайские спортсменки просто смяли мировые рекорды для женщин по бегу на 1500, 3000 и 10 000 метров. Свой успех бегуньи объяснили употреблением чудодейственного народного средства – кордицепса китайского.

Кордицепс – это целый род грибков, паразитирующих на насекомых. Вид кордицепс китайский заражает гусениц, зимующих в почве в горах Тибета. По весне гриб прорастает, буквально сжирая гусеницу изнутри и оставляя от нее только шкурку, а тело гриба вылезает из того места, где у насекомого были глаза и рот. По виду это похоже на «корешок», на конец которого «натянута» высохшая мумифицированная гусеница. В традиционной китайской медицине такие корешки называются ярцагумбу и считаются средством от всего на свете – от рака до импотенции. Каждый год тибетские крестьяне собирают их несколько тонн – на продажу. В России грибы рода кордицепсов обитают в заповеднике Кедровая Падь, расположенного в Южном Приморье, в непосредственной близости от Китая и Северной Кореи.

НИКАКИХ НАУЧНЫХ ДОКАЗАТЕЛЬСТВ целебности гусениц, нашпигованных кордицепсом, не существует. Однако это не значит, что эти грибы, будто вышедшие из фильма ужасов, бесполезны для медицины. Род кордицепсов поделился с человечеством умением подавлять иммунную систему, когда ее деятельность оказывается вредна.

В 1970-е вещество, выделенное из гриба Tolypocladium inflatum рода кордицепсов, совершило революцию в трансплантации органов. Это был иммуносупрессор циклоспорин. Он подавляет производство некоторых типов белых кровяных телец – лимфоцитов, которые участвуют в процессе иммунного распознавания «свой – чужой». Сегодня циклоспорин используется, чтобы предотвратить отторжение пересаженных органов. Похожий пример – микофеноловая кислота. Она, правда, получена из грибков рода пенициллов (тех же, что подарили нам первые антибиотики). На ее основе изготавливают препарат микофенолата мофетил, который принимают после пересадки сердца или почек. В России он входит в перечень жизненно важных лекарств.

БОЛЕЕ СВЕЖЕЕ ОТКРЫТИЕ – вещество мириоцин, выделенное из еще одного кордицепса Isaria sinclairii. Мириоцин, как и созданный на его основе препарат финголимод, связывается с рецепторами лимфоцитов и лишает их способности покидать лимфоузлы. Это полезно, когда в организме идет аутоиммунная реакция, то есть иммунная система атакует собственные клетки организма. Финголимод используют, например, для борьбы с рассеянным склерозом. Это хроническое аутоиммунное заболевание, когда ткань нервов по всему телу заменяется на соединительную с формированием очагов-рубцов, – не стоит путать с нарушением памяти. В клинических испытаниях фингалимод позволил снизить частоту рецидивов рассеянного склероза примерно наполовину в течение двух лет. Для больных рассеянным склерозом это отличная новость, потому что окончательного лекарства от этой болезни пока не существует, ее развитие можно только затормозить.

В IX–XV ВЕКАХ в Европе более 100 тысяч человек погибли от болезни под названием «антонов огонь». В Российской империи с 1710 по 1909 год было зарегистрировано 24 крупных эпидемии. У заболевшего человека, как опаленные, чернели мочки ушей, нос, пальцы рук и ног, иногда гангрена распространялась на всю конечность. Все это сопровождалось сильными болями, агрессивным поведением, расстройствами психики и галлюцинациями.

Причина болезни, которую еще называют эрготизмом, – употребление в пищу ржи, зараженной паразитическим грибком Claviceps purpurea, или спорыньей. С учетом количества человеческих жертв ее, пожалуй, можно считать самым смертоносным грибом в истории. Алкалоиды спорыньи в первую очередь вызывают спазм и сужение мелких сосудов, ткани и органы не получают питания – отсюда гангрена, боли и помутнение рассудка.

16 НОЯБРЯ 1938 ГОДА швейцарский химик Альберт Хофман в своей лаборатории в очередной раз экспериментировал с соединениями лизергиновой кислоты, извлеченной из алкалоидов спорыньи. Результатом его 25-го эксперимента стал ЛСД – диэтиламид d-лизергиновой кислоты. Так самый смертоносный гриб произвел на свет самый знаменитый психоделик.

Хотя ЛСД в большинстве стран запрещен как наркотик, его потенциальное терапевтическое действие активно изучают. Еще в 1960-х ЛСД в сочетании с психотерапией показал эффективность при лечении тревожных расстройств, алкоголизма и наркотической зависимости от героина и кокаина. Сейчас к этим экспериментам осторожно возвращаются.

Впрочем, алкалоиды спорыньи и их производные могут быть полезны не только способностью вмешиваться в работу мозга и менять настроение. Препараты спорыньи совершенно легально используются в акушерстве и гинекологии. Их сосудосуживающие свойства помогают остановить маточное кровотечение после родов.

Похожая история сейчас происходит и с алкалоидом грибов рода Psilocybe. Запрет на исследования псилоцибина уже снят в некоторых странах, включая США и Британию, и ученые приходят к выводу, что псилоцибин может помочь пациентам с устойчивыми к лекарствам формами депрессии, наркотической, алкогольной и даже табачной зависимостью.

«Головная боль». Карикатура Джорджа Крукшанка, www.lavozdelmuro.net

А ЕЩЕ ПСИЛОБИЦИН И ЛСД оказались чуть ли не единственным действенным средством от кластерной головной боли. Это циклические, возвращающиеся головные боли такой высокой интенсивности, что страдающие от нее люди нередко пытаются покончить с собой, лишь бы избавиться от мучений. Надежных лекарств от этого недуга не существует. Однако исследование, проведенное в 2007 году специалистами из Госпиталя МакЛина и Гарвардской медицинской школы, показало, что около 50 % больных, принимавших псилоцибин и ЛСД для профилактики боли, почувствовали себя лучше. Приступы либо перестали их мучить, либо стали гораздо менее изматывающими. Исследование, к сожалению, проводилось заочно – через опрос больных, а не в контролируемых лабораторных условиях. И выборка участников была маленькой, всего 53 человека. Поэтому эти результаты еще придется подтвердить.

МНОГООБЕЩАЮЩЕЕ ДЛЯ МЕДИЦИНЫ направление – генная модификация грибов. Пекарские дрожжи с подправленными генами и так с 1980-х производят для нас человеческий инсулин, ежедневно спасая миллионы больных диабетом, а заодно и миллионы свиней, из чьей поджелудочной железы поначалу добывали гормон.

Чем дальше развивается генная инженерия и чем больше мы узнаем, как устроены удивительные грибные «химзаводы», тем больше попыток предпринимают ученые, чтобы заставить эти фабрики работать на людей.

Так, в 2015 году биохимики из Университета Йорка в Великобритании отчитались, что нашли последний фермент, позволяющий производить морфин из обычного сахара, и внедрили его ген в пекарские дрожжи. Нынешняя задача ученых – собрать все нужные ферменты в одной системе. Тогда морфин можно будет производить не обработкой тонн растительного сырья, а на дрожжах, как сейчас делают пиво или квас.

Дрожжи, образующие желтый пигмент бетаксантин. Фото: William DeLoache, www.phys.org

Кроме того, с помощью генной модификации дрожжи научились делать родственное морфину вещество – носкапин. Он известен как препарат от кашля, но в нескольких исследованиях показал способность подавлять рост раковых клеток. В некоторых странах отчаявшиеся пациенты, которым не помогла традиционная терапия, даже используют его нелегально.

ХОТЯ РАБОТА ПО ГЕНЕТИЧЕСКОЙ модификации дрожжей еще находится в стадии экспериментов, это открывает для медицины и фармакологии огромное поле возможностей. Производство многих лекарств до сих пор зависит от обработки растительного сырья, которое, как всякий натурпродукт, бывает нестабильным по составу, портится в процессе транспортировки и хранения и вообще требует затрат на логистику. Если же ученым удастся стать «начальниками производства» для грибков, то все необходимые для лекарств вещества мы сможем получать в стандартных условиях на заводе и гораздо дешевле.

Конечно, это всего лишь планы. Но ведь и пенициллин когда-то был просто мусором в лабораторной посуде. История медицины XX века подсказывает: не стоит недооценивать потенциал царства Fungi.