Как работает вирус? Проникает в клетку, программирует ее на производство новых вирусных частиц, а затем убивает, чтобы выйти наружу. Клеток гибнет много – появляются симптомы болезни. Но есть вирусы хитрые: они не уничтожают клетки, а заставляют их делиться быстрее, чтобы размножаться вместе с ними. Инфекция проходит бессимптомно и свободно гуляет среди будто бы здоровых людей. Таков вирус папилломы человека (ВПЧ): его носителями к 50 годам оказываются 80 % населения. Было бы мирное сожительство, но у любого «штирлица» случаются провалы. Иногда ВПЧ ломает систему деления клеток и вызывает рак.
Сразу оговоримся, что среди почти 200 известных типов ВПЧ (принадлежащих к 27 видам и пяти родам) рак способны вызывать отнюдь не все. Папилломавирусы человека имеют узкую специализацию: они инфицируют только клетки эпителия – верхний слой кожи и слизистые оболочки. В любой из локаций инфекция может пройти не замеченной никем, кроме иммунной системы. Обнаруженный в анализах вирус чаще всего максимум через два года перестает определяться лабораторными методами. Ученые до сих пор не знают, значит ли это, что вирус изгнан из организма, или он просто затаился. В любом случае, иммунитет дал инфекции «по шапке» – человек с неопределяемым вирусом не может передавать его дальше и формально не считается носителем.
Чтобы у ВПЧ-инфекции появились симптомы, нужно, чтобы иммунная система дала маху. Так, некоторые типы вируса (чаще всего – 2 и 4) поражают верхний слой кожи, заставляют его разрастаться, образуя некрасивые, но безвредные бородавки или папилломы (лат. Papillo – сосок и греч. -οma – окончание в названиях опухолей). Они в той или иной форме встречаются у большинства людей. Ведь кожный ВПЧ мы в основном получаем в юном возрасте от родителей, братьев, сестер и двоюродных бабушек, щупавших нас за пухлые щеки. Менее приятны остроконечные кондиломы, или генитальные бородавки – симптом поражения этой области вирусом типов 6 и 11. Они передаются половым путем. Хуже всего, когда тем же способом слизистую горла, пениса, вульвы, влагалища или шейки матки инфицирует тип ВПЧ высокого онкогенного риска: самые злостные из них – 16 и 18. Если иммунная система пропустит такую инфекцию, то может возникнуть рак. И если рак ануса или пениса – довольно редкие диагнозы, то рак шейки матки сегодня – четвертый по распространенности вид рака у женщин. Семьдесят лет назад он занимал еще более высокую позицию, но на нем-то ВПЧ и «погорел». Именно с попыток выяснить, что вызывает онкологию у женщин в Европе и США, началось исследование человеческих папилломавирусов.
Один из главных факторов риска для возникновения рака – возраст. Большая часть онкологических диагнозов ставится после 50–60 лет. Даже для рака легкого, на вероятность появления которого сильно влияет курение, средний возраст диагноза – 62 года. Но рак шейки матки не таков: он чаще поражает женщин репродуктивного возраста – 35–55 лет. Пытаясь объяснить эту аномалию, в 1950-х годах исследователи начали искать подсказки в образе жизни заболевших. И обнаружили необычную вещь: паттерн заболеваемости раком шейки матки совпадал с паттерном распространения половых инфекций. Болезнь чаще встречалась у женщин, чья сексуальная жизнь началась в юном возрасте и у кого было больше партнеров.
Два десятилетия загадка оставалась неразгаданной. Пока в 1970-х отчетами не заинтересовался немецкий вирусолог Харальд цур Хаузен. В то время Хаузен занимался изучением другого онкогенного вируса – Эпштейна-Барр, он же вирус герпеса человека 4-го типа. Это тоже очень распространенная инфекция, которая в редких случаях вызывает злокачественные новообразования лимфоидной ткани. В отчетах, которые попались на глаза вирусологу, упоминалось, что у пациенток с раком шейки матки чаще, чем в среднем, встречаются генитальные бородавки. И тут профессиональная память Хаузена подкинула ему историю, с которой началось изучение канцерогенных инфекций, – историю о «рогатых кроликах».
В 1930-х годах охотники на северо-западе американского штата Айова подстрелили несколько кроликов с «рогами» на голове и странными выростами на теле. Народная молва донесла новость до онколога Ричарда Шоупа. Добыв образцы «рогов» и изучив их, он в 1933 году открыл первый папилломавирус животных, который был назван в его честь – вирус папилломы Шоупа. Кстати, есть мнение, что именно встречи с зараженными животными в старые времена породили североамериканские легенды о джекалопе и немецкие о вольпертингере. Названия этих мифических существ иногда переводят на русский как «кролень» – то есть гибрид кролика и оленя.
Для Харальда цур Хаузена свести эти факты вместе было все равно что сложить два и два, – он понял, где нужно искать причину болезни.
Тогда никто еще не знал, что папилломавирус – не один вирус, а целое семейство. Исследовательская группа Хаузена, а параллельно с ними и группа Жерара Орта в Париже, получали из образцов генитальных и простых кожных бородавок все новые ДНК вирусов, но не было ни одной, которая бы встречалась во всех или хотя бы в большинстве. Первые успехи случились в 1979 году. Из остроконечных кондилом был выделен вирус папилломы человека 6-го типа (ВПЧ-6 или HPV-6) – номер типа соответствует очередности его открытия.
Каково же было разочарование исследователей, когда HPV-6 не удалось найти в образцах опухолей шейки матки. Сегодня мы знаем, что это не онкогенный тип. Очевидно, женщины, которые имели одновременно рак и генитальные бородавки, просто были инфицированы разными типами ВПЧ. Для ученых же это значило только, что нужно искать дальше. В итоге в 1983 году уже из раковых клеток был выделен HPV-16, а в 1984-м – HPV-18. При этом 16-й тип встречался в половине образцов, а 18-й – примерно в 20 %. То есть вместе они отвечают за 70 % всех случаев рака шейки матки. За это открытие Харальд цур Хаузен в 2008 году получил половину Нобелевской премии: вторая половина досталась его коллегам, открывшим ВИЧ.
Однако работа ученых не была закончена. Спустя десятилетие, в 1995 году, международная группа по исследованию рака шейки матки взялась изучать образцы ткани больных женщин из 22 стран. И обнаружила разные типы ВПЧ в 93 % образцов. В 1999-м эти же образцы перепроверила другая группа ученых, и выяснилось, что папилломавирус есть фактически во всех – в 99,7 %. Так было установлено, что без ВПЧ рака шейки матки в принципе не бывает.
ВПЧ – вирус с двойной спиралью ДНК (бывают еще вирусы, чья генетическая информация содержится в одиночной ДНК или РНК) и без суперкапсида. Суперкапсид – вторая оболочка вируса, которую он обычно формирует из остатков мембран зараженных клеток. С такой маскировкой вирусу лучше удается прятаться от иммунной системы, но это же делает его уязвимым в окружающей среде – перед высушиванием, нагреванием, дезинфицирующими средствами. У ВПЧ такой оболочки нет. Это одна из причин, почему иммунитет организма, как правило, с ним легко справляется. Зато без этой лишней «одежки» ВПЧ может долго выживать вне клетки. Он не по зубам даже одному из самых сильных больничных дезинфектантов – глутаровому альдегиду.
Попадание просто на поверхность эпителия, например, в шейке матки, для вируса почти бесполезно. Он не может инфицировать клетки верхнего слоя, ему нужны микротрещины, которые вели бы напрямую к базальной мембране – защитной пленке, что отделяет эпителий от соединительной ткани, формирующей тело органа. Именно поэтому главный путь передачи ВПЧ – половой, при проникающем сексе такие микротрещины неизбежно появляются из-за трения. На базальной мембране лежит слой эпителиальных клеток, которые активно делятся, чтобы постоянно заменять отмирающие клетки верхнего слоя. Их-то и инфицирует вирус.
Вирусный геном очень компактный. В нем закодированы всего восемь белков. Два из них – структурные, из них будут собираться капсиды новых вирусных частиц. Остальные же предназначены, чтобы хозяйничать в клетке. Самое пристальное внимание ученых привлекли белки E6 и E7. Судя по всему, именно их структура определяет, может ли конкретный тип вируса вызывать рак.
В каждой клетке нашего тела есть своего рода «охранники», которые контролируют ее жизненный цикл. Они следят за тем, чтобы клетка делилась строго по расписанию, выполняла свои функции, а если что-то идет не так, приказывают ей умереть. Два таких «конвоира» – белки p53 и pRb. Белок p53 часто называют «хранителем генома»: он активируется в клетке, если ее ДНК повреждена, и запускает процесс починки. Если же оказывается, что ДНК ремонту не подлежит, p53 инициирует апоптоз – клеточную смерть. За его работой вы можете наблюдать, когда после солнечного ожога с вас слезает кожа. Его коллега pRb не дает клетке делиться, пока не удостоверится, что она к этому готова, ничем не заражена и не повреждена. Так вот, вирусные белки E6 и Е7 прицельно связываются с p53 и pRb и дезактивируют их. Клетки эпителия остаются без присмотра и начинают делиться как попало. Если упростить, то онкогенные типы ВПЧ умеют легко вырубать клеточную «охрану».
Когда врач по результатам цитологического исследования (Пап-теста) замечает это неконтролируемое клеточное размножение и неправильную форму клеток, женщине ставят диагноз – дисплазия шейки матки. Если изменения затронули только нижнюю треть эпителия – это дисплазия 1-й степени (CIN 1). Половину его толщины – дисплазия 2-й степени (CIN 2). Две трети и больше – дисплазия 3-й степени (CIN 3). Диагноз рак шейки матки означает, что переродились клетки всего эпителия. После этого они могут прорвать базальную мембрану и попасть в толщу соединительной ткани, где проходят лимфатические и кровеносные сосуды. Так уже раковые клетки приобретают возможность мигрировать по сосудам в другие органы, то есть давать метастазы.
Звучит страшно, но процесс редко проходит так прямолинейно. На стадии CIN 1 иммунная система чаще всего встряхивается и подавляет вирус. Только у 1 % женщин CIN 1 переходит во 2-ю или 3-ю стадию. 1-я степень дисплазии не считается предраковым состоянием, и лечить ее не рекомендуют – только наблюдать в течение года. Лечение назначают на 2-й и особенно 3-й стадии – это может быть криодеструкция пораженной ткани, радиоволновая или лазерная хирургия.
От самого ВПЧ на сегодняшний день нет лекарства. И это нужно запомнить. К сожалению, в российских клиниках пациенткам часто предлагают «полечиться» от вируса препаратами с недоказанной эффективностью. Если вы столкнетесь с подобным – смело отказывайтесь и меняйте врача: это не лечение, а бесполезная трата денег.
Большинство взрослых инфицируются ВПЧ в течение первых двух лет после начала сексуальной жизни, поэтому им прививка уже не так полезна. Тем не менее, «догоняющую» вакцинацию рекомендуют и женщинам, и мужчинам до 26 лет включительно. После 30 лет можно привиться, но никто не сможет сказать, насколько это будет эффективно. Скорее всего, к этому возрасту вы уже повстречались с большинством типов ВПЧ. Кроме того, взрослым для развития иммунитета нужно три дозы вакцины, а не две, как детям, и оплачивать их придется из собственного кармана.
В этом главный недостаток вакцин от ВПЧ: на сегодня это самые дорогие вакцины из тех, что рекомендованы к широкому применению. На рынке их три. «Церварикс» защищает от двух наиболее онкогенных типов вируса (16, 18), стоимость одной дозы – около 6000 рублей. «Гардасил» эффективна против четырех типов (6, 11, 16, 18), два из которых вызывают генитальные бородавки, цена дозы – около 8000 рублей. «Гардасил 9» в России не сертифицирована, защищает от девяти типов вируса, в Европе целый курс для взрослых обойдется примерно в €480.
Что же делать для профилактики рака шейки матки женщинам, чей сексуальный дебют состоялся давно? Прежде всего – регулярно проверяться. Это не значит бегать к гинекологу каждый год, хотя в российских клиниках можно услышать и такое. Подобные рекомендации устарели. В разных странах подход к скринингу рака шейки матки отличается, но если обобщить, получится следующая схема. Проходить диагностику имеет смысл женщинам от 21 года до 65 лет. Раньше и позже рак шейки матки у женщин почти не встречается. До 30 стоит посещать гинеколога раз в три года. После – раз в пять лет. Раньше считалось, что всем женщинам при этом нужно сдавать мазок на цитологию (Пап-тест), а после 30 добавить к нему генетический тест на онкогенные типы ВПЧ – он засекает вирус в стадии активного размножения. Сейчас рекомендации меняются. Например, британское общество изучения рака советует всем сдавать тест на ВПЧ, и только если онкогенные типы будут обнаружены, делать еще и цитологию. В большинстве клиник и коммерческих лабораторий оба теста можно сдать разом.
Не паникуйте, если онкогенные типы ВПЧ будут обнаружены. Скорее всего, в течение пары лет ваш организм разберется с ними сам. Положительный результат теста означает только, что в ближайшее время вам придется показываться гинекологу чаще, чтобы не пропустить возможное развитие дисплазии.
Про ВПЧ сейчас говорят особенно много. С одной стороны, потому, что рак шейки матки не сдает позиций. По большей части, за счет стран Африки и Азии, где женщинам часто недоступны ни диагностика, ни лечение. Хотя и Россия на карте заболеваемости выглядит не слишком хорошо. С другой – потому, что это тот редкий случай, когда у человечества есть возможность в принципе навсегда избавиться от одного вида рака, как когда-то мы избавились от оспы или полиомиелита.
Фото: Steve Gschmeissner/Science Source, www.nytimes.comЭто новость от журнала ММ «Машины и механизмы». Не знаете такого? Приглашаем прямо сейчас познакомиться с этим удивительным журналом.
