Выпей яду

Летом 2023 года австралийские ученые из Университета Квинсленда вместе с американскими коллегами опубликовали в PNAS статью о яде «огненных тварей». Так в Северной Америке называют гусениц кошачьего мотылька – Megalopyge opercularis. С виду такая гусеница напоминает мягкую игрушку, но под пушистым ворсом у нее спрятаны ядовитые шипы. Эффект от прикосновения к ней пострадавшие описывают как «удар бейсбольной битой» и «хождение по горячим углям».

Помимо кровоподтека и жжения, появляются тошнота, рвота, головная боль – все как при сальмонеллезе. И неспроста: как выяснили исследователи, токсины «огненных тварей» проникают в клетки так же, как токсины сальмонеллы и других болезнетворных бактерий: прорывают клеточную оболочку и попадают внутрь. Любопытно здесь то, что у бактерий гусеницы и переняли этот принцип, буквально «взяв» у них соответствующие гены сотни миллионов лет назад в результате горизонтального переноса. А вот в предложении ученых использовать этот принцип для доставки лекарств, например, от рака, нет ничего революционного. Способность ядов «взламывать» клетки организма используется уже давно. Но как они это делают?

Взломать замок

Многие лекарства и яды действуют на основную регуляторную систему – нервную. Импульсы, которые передаются по нервным клеткам и их отросткам, переходят от клетки к клетке с помощью молекул-гонцов – нейромедиаторов, похожих на ключики к клеточным «замкам». «Замки» – это белки-рецепторы, которые словно затыкают собой ионные каналы в клеточной мембране. По одну сторону этой «стены» – положительно заряженные ионы (катионы), по другую – отрицательно заряженные (анионы). Когда появляется молекула нейромедиатора («ключик»), она связывается с рецепторами, ионный канал открывается, разница потенциалов зарядов по обе стороны «стены», то есть мембраны, исчезает. Для клетки это сигнал, и в зависимости от своей функции она на него как-то ответит. Например, мышечные клетки сокращаются, когда на их рецепторы воздействует нейромедиатор ацетилхолин.

Но у нейромедиаторов есть подделки. Например, яд южнокитайского многополосого крайта (это одна из наиболее ядовитых змей) содержит белок альфа-бунгаротоксин. Фрагмент этого белка похож на ацетилхолин и легко связывается со специальным рецептором. Но в отличие от нормального ключа – нейромедиатора, – такой белок не открывает замок, а ломает его. Рецептор перестает работать, клетка – реагировать, а мышца – сокращаться. Жертва крайта задыхается, потому что не может сделать вдох: ее дыхательные мышцы парализованы.

Южнокитайский многополосый крайт. hongkongsnakeid.com

В этом случае змеиный яд действует как миорелаксант. Такой эффект, только обратимый, необходим и во время хирургической операции: мышцы пациента должны быть расслаблены и не должны сокращаться. Именно так действовал и самый первый клинический миорелаксант, который начали применять в 1940-х годах: D-тубокурарин. Только он был получен не из животного яда, а из растительного, выделенного из растений рода чилибуха. Возможно, это название ни о чем вам не говорит, но о яде кураре вы уж точно слышали: именно им в приключенческих романах (да и в реальности) смазывали свои стрелы южноамериканские индейцы перед охотой или битвой. Сейчас тубокурарин уже не используется, у него есть более дешевые и безопасные синтетические аналоги.

Индеец смазывает стрелы ядом. Фото: AFP, today.rtl.lu

В начале 1980-х на основе пептида из яда змеи обыкновенной жарараки (тоже представительницы Южной Америки) был разработан препарат для лечения гипертонии каптоприл, использующийся до сих пор. Он блокирует действие гормона ангиотензина II, который вырабатывается в почках и сужает сосуды. Благодаря препарату кровеносные сосуды расслабляются, и артериальное давление снижается.

Другие примеры «сердечных» средств на основе змеиных токсинов – антикоагулянты эптифибатид и тирофибан, которые предотвращают образование тромбов. В природе жертвы такого яда страдают от нарушения свертываемости крови и обширных кровотечений, а благодаря ученым это оружие стало приносить пользу.

Держать в тонусе

Другие яды, напротив, способны тонизировать и стимулировать. Из той же чилибухи выделен стрихнин, блокирующий действие аминокислотных нейромедиаторов. Один из них – глицин, который в спинном и головном мозге выполняет тормозную функцию, необходимую для нормальной двигательной активности. Стрихнин блокирует рецепторы на мембранах нейронов спинного и головного мозга, так что нейромедиаторы не могут до них «достучаться». А если торможения больше нет, получается возбуждающий эффект. Иногда это тоже необходимо: при замедлении обменных процессов, быстрой утомляемости, ослаблении сердечной деятельности и т. п. В маленьких, терапевтических дозах стрихнин обостряет зрение, вкус, слух, тонизирует мышцы и в целом повышает тонус.

Чилибуха. indiamart.co

Вообще воздействие на ионные каналы – популярный медицинский «запрос»: это делают не менее 10 % соединений, которые используются в фармакологии. Помимо миорелаксантов, к ним относятся, например, анестетики и анальгетики, природные источники которых – алкалоиды – натворили немало бед. Еще в XIX веке кокаин, извлеченный из листьев южноамериканского растения, считался отличным обезболивающим. Сегодня уже известно его разрушительное действие на организм, но благодаря знакомству с этим веществом ученые смогли разработать его нетоксичный аналог – новокаин. Опиоиды и сейчас широко используются как мощные анестетики. Алкалоиды белены (их в ней три) оказывают на нервную систему противоположные действия: гиосциамин повышает возбудимость, скополамин и атропин понижают. Препараты белены назначают в качестве спазмолитического и болеутоляющего средств.

Ход «короля»

Среди «неживых» ядов тоже есть свои медицинские герои. Мышьяк с древних времен был не только «королем ядов», но и лекарственным средством. В китайской медицине он использовался для лечения сифилиса и псориаза. В начале XX века лекарство от сифилиса из мышьяка разработал и западный ученый – Пауль Эрлих, немецкий врач, химик и основоположник химиотерапии. Сальварсан, он же «препарат 606», появился в аптеках в 1910 году и стал первым эффективным средством от этой болезни.

Сальварсан, начало XX в. collection.sciencemuseumgroup.org.u

В 1940-х годах препараты на основе мышьяка практически перестали использоваться. Но интерес к нему возобновился в 1970-х, когда китайские врачи, представители Харбинского медицинского университета, показали, что триоксид мышьяка помогает выйти в ремиссию пациентам с острым промиелоцитарным лейкозом – одним из видов рака крови. Чжан Тиндун, автор метода, почерпнул идею из древних медицинских трактатов. Механизм противоракового действия мышьяка долго не был понятен. Предполагалось, что он стимулирует апоптоз, то есть саморазрушение раковых клеток, либо препятствует их росту и делению. В 2008 году французские ученые из Института гематологии при Университете Париж VII имени Дени Дидро в ходе исследования сделали вывод, что при промиелоцитарном лейкозе триоксид мышьяка вызывает деградацию важнейшего для лейкозных клеток белка. Чуть позже ученые из Стэнфордского университета, экспериментируя на мышах, выяснили, что триоксид мышьяка блокирует ген, провоцирующий рост раковых клеток. Препараты на основе мышьяка применяются и для лечения множественной миеломы – этот рак возникает в клетках костного мозга. Конечно, это лишь дополнение к другим методам лечения, но исследования эффективности мышьяка при онкологических заболеваниях продолжаются.

Ученые Северо-Западного университета в США поместили соединения мышьяка в липосомы. Получившиеся частицы (нанобины), попадая в кровоток, достигают опухоли и высвобождают мышьяк, убивая злокачественные клетки, не нанося вред здоровым тканям. news.northwestern.edu

Яды в полоску

Апитерапия, то есть лечение продуктами пчеловодства, несмотря на свою долгую историю, остается методом альтернативной медицины, не подкрепленным научными доказательствами эффективности и безопасности. Но исследования пчелиного яда показывают, что его основной компонент мелиттин – потенциальный кандидат для терапии рака. А российские ученые из Института биологии и биомедицины Нижегородского государственного университета считают, что пчелиный яд может использоваться при сахарном диабете второго типа.

vecteezy.com, flaticon.com

А вот на основе яда осы могут получиться эффективные антибиотики. В 2020 году ученые из Медицинской школы Перельмана Пенсильванского университета обнаружили, что белок мастопаран-L – ключевая составляющая яда азиатской осы Vespula lewisii – разрушает бактериальную мембрану. В больших дозах он токсичен для людей, но ученые придумали способ сделать его безопасным для человека, при этом усилив антибактериальные свойства. В исследовании на мышах модифицированный вариант этого белка уже оказался эффективным против кишечной палочки и золотистого стафилококка.