Российские учёные создали молекулы, борющиеся с двумя фундаментальными механизмами развития диабета

Сахарный диабет 2-го типа – одно из самых распространённых хронических заболеваний в мире. Его главная опасность заключается не столько в высоком уровне глюкозы, сколько в осложнениях, которые развиваются на протяжении длительного времени. Больные диабетом часто жалуются на проблемы с сосудами, почками, глазами и нервной системой. Учёным известно, что в основе этих осложнений лежат два процесса. Первый – постоянная нагрузка на поджелудочную железу, которая не справляется с переработкой углеводов. Второй – так называемое гликирование, когда избыток сахара в крови способствует образованию токсичных соединений – конечных продуктов гликирования (AGEs). Они повреждают ткани изнутри и запускают опасные процессы воспаления по всему организму.

Сегодня в арсенале врачей есть препараты, которые снижают сахар (например, акарбоза), а также соединения, которые пытаются блокировать гликирование, такие, как пиридоксамин. Но работают они по-отдельности и не всегда эффективно. Учёные Волгоградского государственного медицинского университета (ВолгГМУ) вместе с коллегами из Уральского федерального университета и Института органического синтеза УрО РАН (Екатеринбург) синтезировали принципиально новые молекулы – азолопиримидины, – которые решают обе задачи одновременно.

В лабораторных экспериментах новые соединения показали обнадёживающие результаты. Лучший из полученных образцов ингибировал альфа-глюкозидазу (фермент, расщепляющий углеводы в кишечнике) в 35 раз активнее, чем эталонный препарат акарбоза. Это значит, что потенциальное лекарство может эффективно снижать уровень сахара после еды. При этом ряд соединений блокировал образование токсичных AGEs гораздо сильнее, чем пиридоксамин – вещество, блокирующее активность свободных радикалов.

В работе учёных есть ещё один важный момент: новые молекулы обладают способностью к таутомерии - превращению азидо-группы в циклический тетразол и обратно в зависимости от окружения.

«Данные молекулы подобно коту Шредингера существуют в двух формах, переходящих друг в друга. Нам еще предстоит выяснить, каков вклад этих превращений в биологическую активность и стабильность соединений. В результате мы можем получить новый подход к направленному конструированию лекарственных средств», – комментирует соавтор исследования, проректор по научной деятельности ВолгГМУ Денис Бабков.

Разработка особенно актуальна в свете того, что AGEs, как показывают современные исследования, не только ускоряют старение и диабетические осложнения, но и повышают риск некоторых видов рака молочной железы, простаты и печени. Создание молекул, способных блокировать их образование, может найти применение не только в эндокринологии, но и в онкологии.

Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда (грант № 24-13-20011). Результаты опубликованы в журнале «Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters».

Иллюстрация: sciencedirect.com