«Термогенетические технологии для управления активностью нервных сетей in vivo»: новое исследование ученых РНИМУ

Значение исследования

По оценкам ученых на 2020–2021 годы, 50 миллионов человек во всем мире страдают нейродегенеративными заболеваниями. К 2050 году эта цифра может увеличиться до 115 миллионов.

К неврологическим и нейродегенеративным заболеваниям относят болезнь Паркинсона, дистонию, хроническую боль. Все они приводят к постепенному нарастанию психической и физической беспомощности.

В этой связи создание и поиск инновационных способов лечения становятся крайне актуальными.

Команда ученых нашего Университета разрабатывает методы и подходы, позволяющие управлять состоянием нейронов в живом организме посредством термогенетики и метаболической инженерии. Работа проводится в рамках инновационной системы «Нейрокампус-2030», созданной в РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России как одно из направлений реализации программы «Приоритет-2030».

Подробнее об исследовании рассказал Олег Подгорный, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник группы термогенетики Центра высокоточного редактирования и генетических технологий для биомедицины РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, старший научный сотрудник отдела метаболизма и редокс-биологии ИБХ РАН.

Управление жизнедеятельностью отдельных нейронов — важная практическая задача, как при изучении функционирования мозга, так и при компенсации различных неврологических патологий человека. В то же время по многим объективным причинам такая задача оказывается весьма трудоемкой.

Благодаря развитию генетических технологий в течение последних 20 лет, исследователи получили новые инструменты на основе генно-инженерных белков с уникальными свойствами. Сегодня их широко применяют в различных областях, в том числе и в исследованиях мозга.

Мы можем взять генетический элемент, продукт которого обладает известными и, на наш взгляд, полезными свойствами. Затем внедряем его в клетки мозга. Это приводит к появлению новых свойств, которые могут транслироваться на уровень всего организма. В дальнейшем у ученых есть возможность эксплуатировать их для целей научных исследований.

Преимущество такого подхода — высокая пространственная и временная избирательность. Мы сами решаем, в каких клетках и в какой момент времени эти свойства проявляются.

Наукой, которая создает нервные системы с новыми, полезными для научных исследований и индустрии свойствами, является синтетическая нейробиология. Наиболее яркие ее примеры — опто- и хемогенетические технологии. Их применяют для управления электрической активностью нервных клеток.

Генетически кодируемый элемент вводится in vivo. Его активируют несколькими способами:

• светом (оптогенетика);
• с помощью связывания со специфическим участком молекулы, на который нацелены ученые, — лигандом (хемогенетика);
• за счет нагрева (термогенетика).

С использованием этих подходов сегодня можно управлять разнообразными процессами в живых клетках, начиная от экспрессии генов и заканчивая управлением сердечным ритмом и секрецией гормонов.

Ключевое преимущество опто- и хемогенетики — возможность манипулировать электрической активностью нервных клеток с высокой точностью в пространстве и во времени. Это достигается путем целевой экспрессии рекомбинантных белков в определенных подгруппах нейронов и задаваемых экспериментатором паттернах активации этих белков с помощью света или биологически инертного субстрата. Данные технологии широко применяют в экспериментальной науке, но из-за некоторых недостатков они не могут быть транслированы в медицину.

Термогенетика в настоящее время — весьма перспективный и удобный метод управления мембранным потенциалом нейронов посредством нагрева, например с помощью ИК-излучения.

В основе этой технологии лежит использование термочувствительных каналов надсемейства TRP. Это неселективные катионные каналы, проводящие преимущественно ионы кальция и натрия. При экспрессии TRP-каналов с пороговой температурой активации, близкой к 40 °С, в целевых нервных клетках млекопитающих можно управлять их активностью путем небольших нагревов.

В своей работе мы изучали возможности использования канала TRPV1 человека для термогенетического манипулирования активностью нервных сетей в мозге и управления локомоторной функцией у мышей. Применение канала человека делает термогенетику легко транслируемой в медицину.

С практической точки зрения ее можно применять в фундаментальных исследованиях, а также в клинике для глубокой стимуляции мозга. Сейчас для этой процедуры в мозг имплантируют электроды. А с помощью термогенетики глубокая стимуляция мозга может стать неинвазивной. Это обеспечивается нагревом тканей мозга с помощью фокусного ультразвука высокой интенсивности. Поэтому термогенетика может сильно облегчить жизнь пациента, уменьшив или даже устранив некоторые неврологические симптомы.

Сейчас термогенетика не используется в клиниках. Исследование находится в самом начале пути, и наиболее важные результаты были получены в течение последнего года.

Для того чтобы применять термогенетику в медицине, необходимо получить разрешение этических комитетов на проведение процедур, которые сочетают использование генной инженерии и медицинского прибора. В нашей стране пока отсутствует нормативная база для подобных действий. Из-за этого сложно предсказать, когда термогенетика будет использоваться на практике.