Виктория
я могу искать природу вещей
Sapere aude
Виктория Бутакова
Все записи
текст
Аспириновая панацея
В 1897 году немецкий химик Феликс Хоффман синтезировал ацетилсалициловую кислоту, после чего более полувека считался национальным героем. «Аспирин – изумительное лекарство, но никто не понимает, как оно работает», – писала «Нью-Йорк Таймс». Объяснить действие препарата смог лишь в начале 1970-х годов английский фармаколог Джон Вейн, за что получил Нобелевскую премию. Но новые исследования все еще открывают неизвестные свойства препарата. О них «ММ» рассказал Андрей Кубынин, доцент кафедры фармакологии ПСПбГМУ им. И. П. Павлова.

– Андрей Николаевич, когда ацетилсалициловую кислоту начали использовать в медицине?
– В далеком прошлом! Если говорить о препарате, то с 1874 г. в качестве него применялась натриевая соль салициловой кислоты. Но от нее у пациентов болел желудок, была тошнота и рвота. Ацетилсалициловую кислоту синтезировали, по разным данным, в 1857 или 1869 г., но полученные соединения имели много примесей. Заслуга Хоффмана в том, что ему удалось получить ее в чистом виде, пригодном для клинического применения. Она переносилась пациентами гораздо лучше и быстро завоевала популярность во всем мире, хотя по сегодняшним меркам это отнюдь не безопасный препарат. 
Андрей Кубынин
доцент кафедры фармакологии ПСПбГМУ им. И. П. Павлова
– Как аспирин действует на организм, и каков механизм этого действия?
– С аспирина началось создание большой группы препаратов, названных Нестероидными ПротивоВоспалительными Средствами, НПВС. Эти препараты (и, в частности, сам аспирин) обладают уникальным набором основных лечебных эффектов – противовоспалительным, жаропонижающим и болеутоляющим. Других препаратов с таким набором эффектов у нас нет. Они действенны при многих острых и хронических воспалительных заболеваниях, при боли различного происхождения – воспалительной, онкологической, головной и т. д. И это единственная группа препаратов, которая эффективно снижает повышенную температуру тела при лихорадке, но практически не влияет на нормальную температуру здорового человека. Все это, а также свободный отпуск препарата в аптеке и доступная цена делают аспирин и его аналоги самой широко применяемой группой средств.
Что касается механизма действия аспирина, то он довольно сложен. Не зря его исследование принесло успех только в последней четверти прошлого века. Дж. Вэйн с коллегами пришли к выводу, что ключевой механизм действия аспирина – это угнетение биосинтеза простагландинов (Пг) из арахидоновой кислоты. Большинству читателей эти названия ничего не говорят, так что попробую кратко пояснить.
Происхождение наименования «аспирин» тоже интересно. Салициловой кислотой богато еще одно растение – спирея (лат. Spiraea), или таволга, препараты которой тоже применялись в медицине. Название аспирин указывает на то, что препарат получен не из спиреи, растительного сырья, а путем направленного химического синтеза, чем создатели препарата весьма гордились.
В 30-х годах прошлого столетия из семенной жидкости человека были выделены вещества, которые вызывали расширение сосудов и снижение артериального давления. Гольдблат и фон Эйлер, которые их обнаружили, сочли эти вещества гормонами предстательной железы, glandula prostate, и назвали их простагландины. Позже эти биологически активные вещества обнаружились практически во всех тканях и органах человека, но название уже закрепилось. Только в начале 1960-х они были идентифицированы как 20-углеродные карбокислоты, которые синтезируются из арахидоновой кислоты с помощью фермента циклооксигеназа – ЦОГ (в англоязычной литературе COX, от CycloOXygenasa). Они играют важную роль в регуляции физиологических функций (тонуса сосудов, кровоснабжения, функций почек, репродуктивных органов и др.), а также в развитии патологических процессов и состояний – воспаления, боли и лихорадки.
Исследования Вэйна показали, что аспирин угнетает активность ЦОГ, что приводит к уменьшению выработки простагландинов из арахидоновой кислоты. Ученые практически сразу выдвинули гипотезу о том, что есть две разные формы ЦОГ: одна (ЦОГ-1) отвечает за синтез Пг, участвующих в физиологических процессах, а другая (ЦОГ-2) – за синтез тех Пг, которые вызывают патологические реакции. С ингибированием (подавлением. – Ред.) ЦОГ-2 связали развитие полезного терапевтического действия аспирина, а с ингибированием ЦОГ-1 – развитие побочных, нежелательных реакций.
Лекарственная форма аспирина во время Второй мировой войны. www.wikiwand.com
Спустя десятилетия, в начале 90-х такие формы ЦОГ были обнаружены, при этом «производство» ЦОГ-2 действительно в десятки раз возрастало при воспалении. В связи с этим многие силы ученых были брошены на создание новых препаратов – селективных, или избирательных, ингибиторов ЦОГ-2, которые должны были вызывать хороший терапевтический эффект и быть лишены нежелательных реакций. К концу 90-х годов такие высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2, целекоксиб и рофекоксиб, были созданы, но ожидаемой революции в группе НПВС не произошло. От рофекоксиба спустя пять лет даже пришлось отказаться. Как выяснилось, ЦОГ-1 тоже участвует в развитии воспаления, а ЦОГ-2 в ряде органов выполняет важную физиологическую роль. Так что первоначальная гипотеза оказалась не вполне верной.
– Когда аспирин только появился, врачи выписывали его от всех болезней; к сегодняшнему дню он стал самым продаваемым лекарством, способным бороться как с простудой, так и с болезнью Альцгеймера. В самом ли деле он настолько универсален и безвреден?
– Да, я уже говорил, что этот препарат обладает очень привлекательным набором терапевтических эффектов и таким важным свойством для пациентов, как доступность. Однако по современным меркам он не эталон в своей группе. Сегодня есть много препаратов группы НПВС, которые действуют эффективнее, чем ацетилсалициловая кислота, и как противовоспалительные, и как болеутоляющие средства. И многие из них безопаснее, чем аспирин.
Что же касается безвредности аспирина, этот вопрос должен рассматриваться в каждом конкретном клиническом случае. Ацетилсалициловая кислота может вызывать аллергические реакции – в виде кожной сыпи (крапивницы), ринита и полипов носа, а также бронхиальную астму («аспириновая триада»). Если применять ее долго, возможны нарушения функций печени и почек, головная боль, нарушение свертывания крови. А прием ацетилсалициловой кислоты детьми (до 15 лет) на фоне простудных заболеваний может привести даже к тяжелому поражению головного мозга и внутренних органов, в первую очередь печени (синдром Рейе). Так что детям аспирин не назначается.
Аспирин после ишемического инсульта снижает риск повторного «удара» www.pharmaceutical-journal.com
Но самое характерное и одно из наиболее частых осложнений применения препаратов ацетилсалициловой кислоты – это поражение слизистой желудочно-кишечного тракта, от тошноты и диареи до развития язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Причем неважно, каким путем вводится препарат – в виде таблеток, инъекций или мазей, поскольку после всасывания он с током крови поступает в слизистую желудка и накапливается там. Язва желудка или двенадцатиперстной кишки, в свою очередь, опасна развитием язвенного кровотечения. 
Печальна статистика конца 1990-х годов, когда эту проблему активно изучали. Тогда в одной только Германии до 2000 человек в год умирали от кровотечений после лечения НПВС. Это больше, чем число летальных исходов ВИЧ-инфекции (814 человек) и даже числа погибших в ДТП (1512 человек) в 1997 г. В Великобритании эта цифра составляла около 4000 смертей, а в США – свыше 16 000. Это говорит о том, что пациенты, которые принимают аспирин по назначению или самостоятельно, не знают о симптомах желудочно-кишечных кровотечений: боль в верхней части живота и дегтеобразный стул, плюс сердцебиение, побледнение кожи и головокружение, особенно при вставании. При таких симптомах необходимо немедленно прекратить прием НПВС и обратиться к врачу!
– Какие действия аспирина обнаружены в результате недавних исследований?
– Вы уже упомянули болезнь Альцгеймера. Действительно, исследования показали, что у тех, кто принимает НПВС, в том числе аспирин, особенно в течение двух лет и более, риск развития болезни Альцгеймера значительно снижается. Но сейчас больше надежд в этом плане возлагают на средства, которые избирательно подавляют активность ЦОГ-2, это «коксибы» – целекоксиб, парекоксиб, эторикоксиб.
В 2000-х годах было обнаружено, что постоянный прием аспирина в течение нескольких лет снижает смертность от колоректальных форм рака (рака толстой и прямой кишки. – Ред.). Но сегодня и здесь «коксибы» считают более перспективными.
На рисунке показано, как аспирин ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов, ключевой фермент в генезе тромбоксана A2 (TXA2). Тромбоксан А2 вызывает реакции, которые приводят к активации и агрегации тромбоцитов. Эти эффекты продолжаются приблизительно от 7 до 10 дней
По механизму действия ацетилсалициловая кислота в небольших дозах (0,1–0,2 г в сутки) является избирательным ингибитором ЦОГ-1. В таких дозах аспирин под названиями «Аспирин кардио», «Тромбо-АСС» и др. широко применяется в качестве средства, предупреждающего образование тромбов. Это связано с тем, что аспирин способен необратимо ингибировать ЦОГ-1. Поскольку тромбоциты, в отличие от других клеток организма, не имеют ядер, и в них синтез дополнительного количества новых ЦОГ невозможен, то аспирин влияет на них действительно необратимо. Следовательно, все тромбоциты, на которые подействовал аспирин, до конца своих дней не смогут проявить ЦОГ-активности. А именно с помощью ЦОГ-1 и еще одного фермента, тромбоксансинтазы, в тромбоцитах образуется такое биологически активное вещество, как тромбоксан А2, который вызывает активацию других тромбоцитов и стимулирует их агрегацию, образование тромба и сужение сосудов. Таким образом, необратимо угнетая активность ЦОГ-1 тромбоцитов, аспирин в малых дозах эффективно предотвращает тромбоз сосудов, не оказывая существенного влияния на другие органы и ткани.
Не все знают, что существование ацетилсалициловой кислоты в организме весьма ограничено по времени, она достаточно быстро, в пределах часа теряет уксусный остаток, ацетат, и переходит в салициловую кислоту, которая продолжает действовать на ЦОГ, но уже обратимо и неизбирательно. Если в течение этого часа больной принял другой препарат НПВС – диклофенак, ибупрофен, лорноксикам и пр., то эти конкуренты не позволят аспирину оказать его непоправимое действие на ЦОГ-1 и, следовательно, значительно уменьшат эффективность аспирина как антиагреганта. Поэтому важно помнить, что прием аспирина в этом случае должен производиться за час до или через восемь часов после приема ибупрофена и др. Единственные препараты, которые не будут конкурировать с аспирином за ЦОГ-1 тромбоцитов, – избирательные ингибиторы ЦОГ-2, «коксибы» и так называемые «простые анальгетики» – метамизол (анальгин) и парацетамол.
Аспирин в малых дозах эффективно предотвращает тромбоз сосудов
– А были ли другие попытки найти лекарство-панацею?
– Они относятся к далекой истории. В свое время люди искали и находили средства, помогающие если не от всех, то от многих болезней. Например, легендарный корень мандрагоры, который, как теперь известно, богат алкалоидами. Уже не так давно, в начале XIX века, когда из опия удалось выделить морфин, тоже решили, что найдено чудодейственное средство, помогающее от боли, бессонницы, тяжелых эмоциональных переживаний, от кашля и даже от диареи. Но в связи с известными проблемами этот препарат теперь строго ограничен в применении. А при современном уровне медицинских знаний было бы странно искать средство, которое одновременно могло бы, например, предупредить тромбоз и остановить кровотечение. Хотя…
Всего 0 комментариев
Комментарии
OK OK OK OK OK OK OK
Яндекс.Метрика