– Как ученые пришли к этому открытию?
– Не совсем правильно говорить, что палладиевый катализ открыла эта троица. Реакции кросс-сочетания – это целое семейство реакций с участием арилгалогенида и еще одного реагента. Много классов соединений способны выступать в роли этого второго реагента в реакциях кросс-сочетания, но именно алкены (реакция Хека), соединения бора (реакция Сузуки) и соединения цинка (реакция Негиши) оказались наиболее востребованными в лабораторных синтезах и в фармпромышленности.
Российские химики тоже были среди тех, кто занимался этой темой. Группа академика РАН Ирины Петровны Белецкой использовала соединения олова. Результаты опубликовали на русском языке в журнале «Известия Академии наук» – по понятным причинам статью за рубежом прочитали поздно, поэтому широкого резонанса работа не вызвала.
Исследования реакций кросс-сочетания связаны с тремя волнами.
В начале XIX века ученые поняли, что малоактивные арилгалогениды можно использовать в реакциях конструирования углеродного скелета, то есть для создания новых связей углерод-углерод. Однако открытые тогда реакции приводили в основном к гомосочетанию: соединялись одинаковые фрагменты из одного и того же исходного вещества. Поэтому на первом этапе внимание исследователей было сосредоточено на выявлении того металла, который будет селективно приводить к соединению двух различных фрагментов разных веществ (кросс-сочетание). Изначально пробовали соединения никеля, но у палладиевых селективность оказалась выше. И исследования перешли с более дешевого никеля на более дорогой палладий.
Далее стали искать партнеров – легкодоступные вещества, которые могут быть вовлечены в перекрестное сочетание вместе с арилгалогенидами. В 2010 году Нобелевскую премию по химии вручили Ричарду Хеку, Акире Сузуки и Эйити Негиши «за применение реакций кросс-сочетания, катализируемых палладиевыми соединениями, в тонком органическом синтезе». Во всех трех реакциях, носящих теперь фамилии ученых, атомы углерода из разных фрагментов соединяются между собой с помощью комплекса палладия. Атом палладия является своеобразным посредником, сближающим атомы углерода достаточно близко друг к другу для того, чтобы между ними произошло химическое взаимодействие.
Третий этап – непрерывное совершенствование каждой открытой реакции кросс-сочетания путем дизайна новых палладиевых катализаторов и тонкой настройки их свойств.
Сегодня исследовательская группа из СПбГУ занимается принципиально новым, четвертым этапом – работой сразу двух катализаторов, которые еще эффективнее всех предыдущих.
– Какие типы катализаторов разработали на основе комплексов палладия?
– Ключевых – три. Фосфиновые комплексы, где к палладию координирован атом фосфора, и диаминокарбеновые – к палладию координирован атом углерода, связанный с двумя атомами азота, – циклические и ациклические. Последние за счет структурной гибкости способны менять свой объем и, тем самым, подстраиваться под разные этапы каталитического цикла.
Предыдущие поколения катализаторов были слишком неудобны для использования. Для работы с ними требовались высокие температуры, ядовитые вспомогательные реагенты и токсичные растворители. Работая с современными типами катализаторов, мы используем безопасные вспомогательные реагенты (например, обычную соду) и растворители – воду и спирт. Переход от органических растворителей к воде делает наши системы настолько «дружелюбными», что они подходят для модификации биомолекул, синтеза протеинов и неприродных аминокислот.
– Для каких известных лекарств важны палладиевые катализаторы?
– Современные лекарства – это большие сложные органические молекулы, которые, попадая в организм, должны невредимыми доходить до пораженного участка и там уже действовать. Молекула собрана из различных блоков, как корпус крейсера, сваренный из металла: каждый элемент выполняет свою задачу. И если технология сборки больших кораблей перешла от метода «заклепок» к сварке больше столетия назад, то «сварка» отдельных молекул – процесс более сложный и тонкий – до сих пор находится в приоритете научных исследований.
Сейчас на долю катализируемых палладием реакций кросс-сочетания приходится четверть от всех реакций, используемых для создания фармпрепаратов. В их числе, например, «Валсартан» – в 2008–2010 годах самое назначаемое в мире средство для лечения артериальной гипертензии в мире.
Метод может работать везде, где нужны большие сложные органические молекулы, – например, в производстве светодиодов, дисплеев, оптоэлектроники.
– В 2016 году вас и вашу коллегу Светлану Каткову наградили Медалью РАН для молодых ученых. Расскажите подробнее о вашей работе.
– По правилам, на соискание премии для молодых ученых подаются работы, выполненные в соавторстве со старшими коллегами. Большую часть работы я проделал в аспирантуре под руководством профессора Вадима Павловича Боярского. Результаты меня настолько вдохновили, что я продолжил двигаться в этом направлении в родном университете, тем более что фундаментальные исследования и преподавание меня всегда привлекали. Светлана – великолепный синтетик, она приехала в Петербург по программе постдоков СПбГУ и сразу влилась в работу.
Нам удалось понизить загрузку катализатора с типичных 1–5 % до 0,0001–0,01 %, то есть количество используемого палладиевого комплекса в разработанных системах стало близко к гомеопатическому. Что это значит? В теории катализатор не расходуется в ходе реакции и достаточно одной молекулы, которая будет проводить «сшивку» бесконечное число раз. Но в реальности молекулы катализаторов не бессмертны, и со временем реакции «портятся». Кроме того, если эта молекула работает медленно, то и ждать придется бесконечно долго. Поэтому используют ощутимое количество катализатора – 1–5 %, то есть одна молекула катализатора «сшивает» 20–100 молекул продукта.
Лиганды помогают атому палладия работать быстрее и оберегают от деструктивных процессов. Разные лиганды делают это с разным успехом: чем лучше они справляются со своей миссией, тем меньше катализатора необходимо, тем дешевле конечный продукт. Мы в этом отношении добились рекордно низкого количества катализатора.
– Расскажите, пожалуйста, о вашей кафедре.
– Кафедра физической органической химии, на которой я работаю, примечательна двумя вещами: механизмы и металлы, в сокращении получается ММ, как название вашего журнала (смеется). Каждая из этих особенностей связана с конкретным человеком. Первый – это Алексей Евграфович Фаворский, который работал в Университете в начале прошлого века. Раньше органик-синтетик придерживался единственного правила: «Греешь больше – выход больше». Алексей Евграфович внес в органическую химию стремление изучать ее механизм, чтобы тонко ею управлять. Именно для развития его идей и была создана наша кафедра – мы стремимся знать максимум о наших реакциях и детально изучаем их механизмы.
Второй – это нынешний заведующий кафедрой, Вадим Юрьевич Кукушкин, член-корреспондент РАН, сын академика Юрия Николаевича Кукушкина, всемирно известного специалиста по химии платиновых металлов. Страсть к механизмам и любовь к металлам – вот два ключевых фактора, которые вдохновляют нас синтезировать молекулы с полезными свойствами.
– Вы продолжаете работу и уже сами руководите студентами?
– Да. Сейчас в моей команде работает семь студентов и аспирантов, у каждого из них своя часть работы в общей теме. Например, недавно нам с Анжеликой Ереминой нам удалось синтезировать иридиевые катализаторы, позволяющие получать термоустойчивые (до 320 °С) силиконы. Благодаря иридию такой силикон светится зеленым в ультрафиолете, что позволяет определять толщину силиконового покрытия бесконтактно и сразу по всему изделию. Это тот редкий случай, когда катализатор, выполнив свою основную работу, продолжает нести полезную нагрузку.
Отрадно, что светлых голов хватает. Провал, который в 90-е годы образовался между поколениями, сейчас стирается, ученые молодеют – это уже люди 20–30 лет, и многие больше не уезжают, остаются работать здесь. Почему? Заграница дает шанс после учебы поехать работать в другие места, чтобы набраться опыта, побывать в разных лабораториях. Так можно путешествовать десять лет, по два года работая на одном месте. Но за это время у тебя не будет наработок по собственному исследованию. А без своего задела 30–40-летний ученый сейчас никому не нужен. Поэтому я остаюсь в России и работаю над своей темой.
– Какие были трудности и препятствия в процессе исследований?
– В Университете хороший Научный парк, а это уже полдела в успешном исследовании. С другой стороны, научные трудности всегда добавляют азарта: чем сложнее поставленная задача, тем воодушевленнее ищется решение. Поэтому сложности в основном технические, например, общая у российских ученых проблема в том, что большая часть реактивов импортные и на их покупку может уйти много времени, вплоть до года.
Есть и забавные случаи. Например, оказалось, что химику надо не меньше набить руку, чем повару, черпающему рецепты из поваренной книги.
Когда мы начали работать с иридием, это был 2014 год. Иридий мне достался в виде бруска металла. Растворять иридий научились несколько столетий назад, однако это один из самых сложных для растворения металлов. Два с половиной года мы не знали, как к этому бруску подойти.
Как звучит по классике растворение иридия? Одна из стадий – перевести иридий со степенью окисления +4 в иридий со степенью окисления +3. Для этого темно-коричневый раствор необходимо кипятить с оксалатом калия до тех пор, пока он не станет зеленым.
Как приличный химик, я собрал установку: колба, обратный холодильник (чтобы выпариваемая вода конденсировалась и возвращалась обратно), залил раствор. Кипячу. Час кипячу, два, три. Терпение кончается, ничего не меняется.
Благо, я нашел людей, которые уже это делали. Звоню, спрашиваю: кипячу, ничего не происходит. «А ты как кипятишь?» – «Колба, обратный холодильник…» – «Так нельзя: вода должна выкипать. Надо ее периодически подливать».
Кипячу снова. Доливаю, кипячу, доливаю – ничего. Опять звоню. «А ты сколько кипятишь?» – «Два дня…» – «Ха! Надо два месяца».
Здоровому человеку такое на ум не придет. Ведь написано просто: «до изменения окраски».
Учитывая, что параллельно мы вели работу над палладием, работа с иридием растянулась еще и по этой причине. К счастью, были люди, которые методично бились над решением задачи, в частности, Анжелика сидела и растворяла иридий.
– Отличная история. А было ли что-то еще?
– В науке, как и везде, многое от психологии исследователя зависит. Шикарно, когда команда разношерстная, – тогда коллектив способен реализовать амбициозные проекты.
Мне всегда больше нравился синтез, работа с веществами. А вот усидчивости мне не хватает. Девушки, как правило, наоборот: легко могут выполнить множество схожих экспериментов.
Например, как происходит оптимизация условий реакции? Необходимо последовательно варьировать один из параметров и наблюдать за изменениями. Для каждого катализатора это около ста схожих опытов, то есть 100 баночек, и надо в каждую отмерить на весах 5 мг одного вещества, 5 мг другого, третьего, добавить 1 мл растворителя, забить пробочкой, подписать, поставить в баню, вытащить, упарить, проанализировать результаты, записать в таблицу. Тут терпение – главный помощник. Я мог себя заставить этим заниматься только раз в три дня. А Светлане, наоборот, такое было по душе: она, напевая, взвешивала эти 100 баночек, составляла табличку, думая о своем, о девичьем, – у нее это занимало полдня, и дальше она была счастлива и свободна. Так что в таком сотрудничестве в результате мы и добились успеха.
– Сейчас вы работаете над кооперативным катализом, причем с использованием солнечной энергии. Расскажите, это как?
– Тренд развития синтетической химии понятен – стремление получать все более сложные молекулы из все более простых и доступных, при этом с минимальными затратами. Но еще более простые и доступные реагенты слишком инертны и даже в палладий-катализируемые реакции кросс-сочетания не вступают. Перевести их в активное состояние возможно при помощи локально направленной энергии. Например, солнечной энергии в виде света. Здесь требуются уже два катализатора в одной реакции: один – палладиевый, а другой – вещество, преобразующее энергию Солнца. Это и называется кооперативным катализом.
Но чтобы заставить энергию Солнца работать, надо ее сначала собрать. Мы используем для этого катализаторы на основе соединений иридия. Комплексы иридия активируются поглощением света и «сшибают» часть исходной органической молекулы так, чтобы она могла прикрепиться «срезанной» стороной к палладию. Собственно, сейчас мы и занимаемся поиском лигандов, которые могут менять свойства иридия, делая его способным поглощать энергию Солнца и затем ее отдавать.
– Отслеживаете ли вы наработки иностранных коллег по этой теме? Какие успехи у них?
– Реакции кросс-сочетания – горячая область химии. Множество научных групп по всему миру ищут новые комплексы палладия, чтобы проводить реакции кросс-сочетания с высокими выходами и в экологически безопасных условиях. Каждый год разрабатывают сотни новых катализаторов, и только единицы из них находят применение в промышленности – это связано с их низкой эффективностью и высокой стоимостью. Поэтому отслеживать работы коллег приходится регулярно, буквально каждую неделю. Бывает так, что над идеей, над которой работаем мы, трудится кто-то еще, и этот кто-то оказывается чуть проворнее нас. Тогда, конечно, немного обидно, но унывать нельзя – значит, мы на верном пути. Наши исследования на уровне, бывает и так, что мы опережаем иностранных коллег перед самым финишем.
