Как распад хромосом делает раковые клетки стойкими к препаратам?

Антон Тальский – 24 декабря 2020

Команда исследователей, возглавляемая учеными из Школы медицины при университете Сан-Диего, проанализировала крайне интересный и вместе с тем смертельно опасный для человеческого организма процесс — хромотрипсис. При этом процессе хромосомы буквально «ломаются», а затем пересобираются в другом порядке. Такие хромосомные перестройки являются фактором, приводящим к развитию раковых заболеваний.

При хромотрипсисе геном клетки претерпевает сильную и быструю, почти моментальную перестройку. Это отличает хромотрипсис от других мутаций и изменений в клетках, которые протекают постепенно. Геномная перестройка клеток — ключевой фактор развития или увеличения скорости роста раковых опухолей. Медицинское вмешательство, направленное на борьбу с последствиями хромотрипсиса при раке, чаще всего оказывается неэффективным.

Как поясняют ученые, во время хромотрипсиса хромосомы клеток распадаются на множество частей (иногда их количество достигает нескольких сотен). Части хромосом затем пересобираются в достаточно произвольном порядке. При этом процессе многие части хромосом теряются, тогда как остальные — сохраняются в виде внехромосомных ДНК. Некоторые из этих ДНК провоцируют рост раковых клеток и формируют так называемые двухминутные хромосомы. В прошлогоднем исследовании ученые установили, что около половины всех раковых клеток при разных типах рака содержат гены, в состав которых входят внехромосомные ДНК, способствующие развитию опухолей.

В ходе нового исследования ученые смогли визуализировать структуру хромосомы, чтобы детально рассмотреть каждый этап происходящих в ней амплификаций генов (образований сразу нескольких копий тех или иных участков хромосом). Так ученые попытались изучить механизмы, лежащие в основе резистентности раковых опухолей к метотрексату — препарату, который широко используется при химиотерапии.

Исследователи секвенировали целые геномы клеток, вырабатывающих резистентность к препарату, и показали, что именно в результате хромотрипсиса формируются гены, содержащие внехромосомные ДНК, которые и обеспечивают раковым клеткам резистентность.

Также ученые выяснили, как именно хромотрипсис провоцирует формирование внеклеточных ДНК. Оказалось, что при хромотрипсисе внутрихромосомные амплификации генов превращаются во внехромосомные амплификации. После этого амплифицированные внехромосомные ДНК могут занимать место тех хромосом, которые были повреждены в ходе химиотерапии — именно так и образуется резистентность.

Ученые рассчитывают на то, что проведенное ими масштабное исследование роли хромотрипсиса в развитии рака и сопротивлении раковых клеток медицинским препаратам станет важной ступенью в разработке новых противораковых веществ.

фото: P. STEPHENS ET AL/CELL 2011